膵臓がんは乳酸菌が原因か？ : 宇野コラム　Uno column

低フォドマップ食学会
会長　宇野良治、医学博士

宝島新書の本

「乳酸菌と食物繊維は腸を壊す」

８６～８７頁

の解説です。

去年も書いた記事ですが、

下書きにしてしまったので、

書き直します。

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サイトの記事を全文英訳します。

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https://www.medicalnewstoday.com/articles/probiotic-gut-bacteria-may-trigger-tumor-growth-in-pancreatic-cancer

研究者らは、マウスとヒトの膵臓細胞における免疫抑制と膵臓腫瘍増殖の背後にあるメカニズムを調査しました。

• 彼らは、腸内細菌叢内の乳酸菌が、膵臓がんの増殖を止めたり遅らせたりする免疫細胞を阻害し、その結果、腫瘍の増殖を促進することを発見しました。

・研究者らはまた、特定の免疫経路を標的とした治療が腫瘍の増殖を抑制し、治療効果を増幅させる可能性があることも発見した。

• その結果をヒトでテストするための予備臨床試験が進行中です。

国立がん研究所 (NCI) によると、膵臓がん患者の 5 年相対生存率は 10.8% であり、膵臓がんは生存率が最も低いがんの 1 つです。

この低い生存率の主な理由は、膵臓がんが免疫療法などの治療法にほとんど抵抗性であることです。

一部の研究では、腸内細菌の多様性が膵臓がんの生存率と相関していることが示唆されています。たとえば、ある研究では、膵臓がんの長期生存者からの糞便微生物叢移植 (FMT) により、マウスの腫瘍サイズが減少することがわかりました。しかし、短期間の生存者からのFMTは、他のマウスの腫瘍サイズを増大させた。

腸内細菌叢が膵臓腫瘍のサイズにどのような影響を与えるかを理解できれば、膵臓がんの新しい治療法への道が開かれる可能性があります。

最近の研究では、カナダのトロント大学の研究者が率いるチームが、膵臓がんに対する腸内細菌の影響を調査しました。

彼らは、ラクトバチルスと呼ばれる腸内細菌の一種がマクロファージと呼ばれる免疫細胞と相互作用することを発見しました。マクロファージは腫瘍の増殖において重要な役割を果たしており、その存在は腫瘍の増殖につながる一連の影響を引き起こす可能性があります。

「ほとんどの研究は、腸内細菌叢とがんの転帰との間の正の相関関係に焦点を当てています」と、トロント大学の免疫学教授であり、この研究の筆頭著者であるトレイシー・マクガハ氏は言う。「この研究は、党内細菌叢とがんの負の相関関係に焦点を当てており、状況によってはマイクロバイオームの構成成分が悪影響を与える可能性があることを示唆しています。」

この研究は「Immunity」に掲載されています。

免疫抑制

以前の研究では、アミノ酸のトリプトファンがインドールとして知られる化合物に代謝されることが示されています。次に、インドールはアリール炭化水素受容体 (AhR) を活性化し、T 細胞、樹状細胞、マクロファージなどの免疫細胞を制御します。

特に、マクロファージの AhR 活性化は、免疫抑制、化学療法に対する耐性、腫瘍増殖の増加と関連しています。

これらの発見に基づいて、研究者らは、腸内細菌が腫瘍関連マクロファージのAhR活性を誘導することによって膵臓腫瘍の腫瘍増殖を促進するかどうかを調査した。

「私たちは、マクロファージの機能に影響を与える膵臓腫瘍の微小環境における要因を特定/検査することに興味がありました」とマクガハ博士はメディカルニューストゥデイに語った。

「マクロファージは膵臓がんの顕著な特徴であることが多く、その存在は一般に生存率や治療に対する反応と負の相関があります。アリール炭化水素受容体（AhR）はマクロファージの表現型と抑制機能において重要な因子であるため、私たちは特にこの受容体に興味を持っています。」と彼は付け加えた。

研究者らはまず、膵臓がんのマウスモデルを薬理学的AhR阻害剤で治療した。治療後 14 日目までに、治療を受けなかった同腹子と比較して、マウスの腫瘍重量は 50% 減少しました。

さらなる分析により、この薬はマクロファージのAhRを標的とすることによって作用することが示された。

AhR は信頼できる情報源と腫瘍細胞増殖との関係があるため、研究者らは CRISPR 遺伝子編集技術を使用して、AhR 欠失の影響を in vitro と in vivo の両方でさらにテストしました。

CRISPR による AhR の欠失は、in vitro では腫瘍増殖を減少させる兆候を示しましたが、in vivo では効果を示さなかったのです。

乳酸菌

次に研究者らは、AhR 活性を促進する可能性のある代替メカニズムを探しました。

以前の研究では、乳酸桿菌属の細菌がトリプトファンの代謝からインドールを生成することが示唆されています。これらの細菌は、炎症性疾患における骨髄細胞間の AhR 活性の重要な推進力でもあります。骨髄細胞は骨髄に由来する免疫細胞です。

研究者らは、抗生物質アンピシリンによって乳酸菌を除去すると腫瘍サイズが縮小するのではないかと仮説を立てた。彼らの理論を検証するために、彼らは膵臓がんのマウスモデルをアンピシリンで処理し、その反応をモニタリングしました。

彼らは、アンピシリンで治療したマウスでは腫瘍重量が減少し、AhR 応答遺伝子の発現が減少していることを発見した。 彼らは、これはアンピシリンによる治療が腫瘍関連マクロファージの転写活性を低下させることを示していると書いている。

らなる試験により、アンピシリンによる治療により、特定の細菌の糞便微生物の多様性が増加し、乳酸桿菌のレベルが低下したことが明らかになりました。対照のマイクロバイオームの10%を乳酸菌が占めていたのに対し、抗生物質で治療した患者では細菌のレベルが3.7%に低下した。

次に研究者らは、食事からトリプトファンを除去することがマウスの腫瘍の成長に影響を与えるかどうかを確認する実験を実施した。 10日後、トリプトファンを含まない食餌を与えられたマウスの腫瘍は、通常の食餌を与えられたマウスの腫瘍よりも2倍小さくなりました。

これらの結果をヒトで再現できるかどうかを確認するために、研究者らはヒトの膵臓がん組織サンプルとヒトでの臨床試験のデータを評価しました。

「ヒトのデータセットを調べたところ、AHRの発現が全生存期間の減少と相関しており、AHRの発現がヒト膵臓腫瘍のマクロファージで豊富であることがわかりました」とマクガハ博士は述べた。「最後に、外科的切除後の生存率の低下を示した患者の腫瘍マイクロバイオームを調べたところ、インドールを産生できる細菌分類群が豊富であることがわかりました。」

これらの発見が他のがんにも関連する可能性があるのかとの質問に対し、マクガハ博士は次のように述べた。神経膠芽腫や頭頸部がんのマイナス要因であることが報告されています。 AhR はさまざまなリガンドと相互作用できるため、複数のシグナルが AhR に影響を与え、免疫抑制と腫瘍増殖を促進すると考えられます。」

研究者らは、AhR機能を阻害するとマウスの膵臓腫瘍の増殖が減少し、これはAhR阻害剤、トリプトファンを含まない食事、またはアンピシリンの投与により薬理学的に達成できる可能性があると結論付けた。

研究の限界

研究者らは、自分たちの研究には限界がないわけではないと指摘している。彼らは、なぜマイクロバイオームが自分たちの研究でAhRの活性化においてこれほど支配的な役割を果たすのか、そしてなぜトリプトファンに基づく経路がAhRの機能調節において比較的小さな役割しか果たさないのかが分かっていないことを強調している。

マクガハ博士は、さらなる制限には次のようなものがあると付け加えた。「一部の細菌は膵臓がんの転帰と正の関連があるため、マイクロバイオームをどのように操作しようとするかに留意する必要があり、膵臓がんにおける AhR 活性化のメカニズムは細菌だけではない可能性が高い。」

「私たちのモデルでは、その影響がマイクロバイオームに依存していることが決定的に示されましたが、ヒトの病気は複雑であり、トリプトファン消費の内因性経路がヒトの病気におけるAhR活性に寄与している可能性が高いです。」と彼は続けた。

研究者らは論文の中で、ヒトとマウスではAhRリガンド結合親和性が異なるため、マウスでの結果がヒトにそのまま当てはまらない可能性があるとも指摘している。

人体実験が進行中

それにも関わらず、研究者らは現在臨床医科学者と協力してPASS-01と呼ばれる臨床試験に取り組んでいる。この試験では、化学療法の前後で膵臓がん患者の便サンプルを評価し、乳酸菌レベルが治療反応、患者の生存、腫瘍環境とどのように相関するかを確認することが含まれています。

研究者らはまた、免疫細胞がどのように薬剤マイクロバイオームと相互作用して最終的にFMTなどの治療法を変更するかを理解するために研究を進めたいと考えている。

「微生物の代謝産物に対する免疫反応を正確に標的にすることで、マイクロバイオームを操作する必要性を回避できる可能性があります」とマクガハ博士は言う。「これは私たちが探求したい素晴らしい新しい方向性です。」

「これは優れたグループによる興味深い研究です」とピッツバーグ大学医学部助教授のディワカール・ダバール医師はMNTに語った。 この研究には関与していないダバール博士は、「この研究の核心は、膵臓がんにおける重要ないくつかの重要な問題に答えようとしている」と付け加えた。

「腸内細菌が黒色腫やその他のがんにおいてチェックポイント阻害剤の効果を仲介することはよく知られていますが、それらが他の腫瘍や他のクラスの薬剤にどのように作用するかはあまり明らかではありません。この研究は、AhR経路を調節する腸内細菌の役割、ひいては[膵臓がんのマウスモデルにおける腫瘍関連マクロファージ]の役割についての洗練された機構的洞察を提供するものである。」

– ダバール博士

「著者らは[The Cancer Genome Atlas (TGCA)Trusted Sourceからのデータ]を使用してAhR発現とT細胞およびマクロファージ密度を評価し、ヒト患者でこの仮説を検証しました。 TCGAデータは、低AhR発現が[全生存期間]の改善と良好に関連し、AHRサインがT細胞およびマクロファージ密度と負の相関があることを示唆していましたが、食事介入を通じてAhR機能を直接調節することが膵臓がんの転帰に影響を与えるかどうかは不明です。」ダバール博士はこう結論づけた。

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３３３３

日本の理科研の研究でも、膵臓がん細胞が乳酸を産生し、がん周囲を酸性化させ癌が増殖しやすい環境

になることが報告されています。

この場合も、乳酸を減少させると腫瘍増殖が抑制されています。

日本国はトクホの責任を回避する方法を考える必要があります。

＜追記＞

ピロリ菌を除菌した人に胃には乳酸菌が定着しやすいことがわかっています。

そのため、ピロリ菌を除菌した人は、膵癌や急性膵炎にお気を付けください。

胃に増えた乳酸菌が十二指腸へ定着する危険があります。

今年３月までの私の内視鏡の経験では、

ここ２年のうちに無症状の十二指腸炎が急増していました。

原因が🙊であれば、あと数年で・・・・🙊

プロバイオティクス（日本での善玉菌：乳酸菌とビフィズス菌）が、

膵炎の重症化を防ぐことを目的とした研究で、

重症化を防ぐどころか、

善玉菌を与えた方が３倍死亡したという研究があります。

死亡率を３倍にした善玉菌は以下です。

Lactobacillus acidophilus,

Lactobacillus casei,

Lactobacillus salivarius,

Lactococcus lactis,

Bifidobacterium bifidum,

Bifidobacterium lactis

Besselink MG, et al. Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008 Feb 23;371(9613):651-659.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18279948/

ピロリ菌除菌＋トクホ＝ 🙊