宇野良治、医師、医学博士

 





新書「乳酸菌と食物繊維は腸を壊す」の補充資料を提示する。


過剰な果糖の摂取や来るコースの過剰によって、

癌細胞内の果糖が増加し、癌が増殖するという図は、

以下の論文での図である。


これは、癌の代謝からみたエビデンスである。



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この論文の筆頭著者は滋賀医科大学の中川孝彦特任教授である。

Fructose contributes to the Warburg effect for cancer growth

Cancer Metab. 2020 Jul 10;8:16. doi: 10.1186/s40170-020-00222-9. eCollection 2020.

Takahiko Nakagawa 1 2, Miguel A Lanaspa 3, Inigo San Millan 4, Mehdi Fini 5, Christopher J Rivard 6, Laura G Sanchez-Lozada 7, Ana Andres-Hernando 3, Dean R Tolan 8, Richard J Johnson 3

  • 1Department of Nephrology, Rakuwakai Otowa Hospital, 2 Otowa-Chinji-cho, Yamashina-ku, Kyoto, Japan.
  • 2Department of Stem Cell Biology & Regenerative Medicine, Shiga University of Medical Science, Otsu, Japan.
  • 3Division of Renal Diseases and Hypertension, University of Colorado Denver, Aurora, CO USA.
  • 4Department of Medicine, Division of Endocrinology, Metabolism and Diabetes, University of Colorado School of Medicine, Aurora, USA.
  • 5University of Colorado Cancer Center, Aurora, CO USA.
  • 6Department of Medical Oncology, University of Colorado Denver, Aurora, CO USA.
  • 7Department of Cardio-Renal Physiopathology, Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chavez, 14080 Mexico City, CP Mexico.
  • 8Department of Biology, Boston University, Boston, MA USA.
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肥満とメタボリック シンドロームは癌と強く関連しており、これらの障害は共通のメカニズムを共有している可能性があります。最近では、果糖が肥満やメタボリック シンドロームを発症する原動力として浮上しています。したがって、果糖は、肥満とメタボリック シンドロームががんと関連している理由を説明するメカニズムである可能性があると考えています。臨床的および実験的証拠は、果糖の摂取が癌の成長と関連していること、および果糖トランスポーターがさまざまな悪性腫瘍でアップレギュレートされていることを示しました. 興味深いことに、果糖代謝は低酸素条件下で促進され、グルコースの利用を促進し、主要な副産物としての尿酸と乳酸の生成など、グルコースと比較して明確な効果を示します。果糖は、ワールブルグ効果を促進してミトコンドリア呼吸を優先的にダウンレギュレートし、好気性解糖を増加させ、最初は酸素供給が少ない転移を助ける可能性があります。その過程で、尿酸は、TCA サイクルを阻害し、ミトコンドリア ROS による細胞増殖を刺激し、脂肪酸の酸化をブロックすることにより、発がんを促進する可能性があります。乳酸は、脂肪の酸化を抑制し、癌遺伝子の発現を誘導することにより、癌の増殖にも寄与する可能性があります。果糖代謝が解糖経路を直接刺激する能力は、酸素へのアクセスが限られている動物を保護していた可能性がありますが、現代社会の人間の癌の成長と転移を刺激するには有害である可能性があります. 果糖代謝をブロックすることは、がんの予防と治療のための新しいアプローチになる可能性があります。

イントロダクション

肥満とメタボリック シンドロームは、いくつかの種類のがんと強く関連していますが、共通のメカニズムがあるかどうかは不明のままです。1924 年、Otto Warburg は最初に、癌細胞は正常な細胞とは対照的に、十分な酸素が存在する場合でもグルコースを乳酸に発酵させる独特の特性を示すことを説明しました。この解糖経路は重要なエネルギー源であると考えられており、現在では「ワールブルグ効果」と呼ばれています。解糖経路を理解することで、メタボリック シンドロームとがんを結びつけるメカニズムへの洞察が得られる可能性があります。

グルコースは、がんにとって重要な解糖系基質であり、エネルギー源としてだけでなく、セリン、アスパラギン酸、ヌクレオチド、脂肪酸などの代謝物の同化生産、および酸化還元調節に役立っています。癌における糖代謝の亢進は、[18F]-FDG (2-deoxy-2-[18F]-fluoro-d-glucose) の細胞内取り込みを亢進させたポジトロンCT (PET) によりモニターすることができます。ただし、FDG-PET イメージングでは、一部の種類のがんを検出できないことがよくあります。ラッセン等はPET は、さまざまな転移を有する患者の原発腫瘍の 45% しか検出できなかったことを示しました。可能性のある説明の 1 つは、主要なグルコース輸送体の 1 つである GLUT1 が 154 のヒト悪性腫瘍のうち 87 でしか検出されなかったため、グルコースはすべてのタイプの腫瘍の共通のエネルギー源ではないということです。さらに、グッピー等はMCF-7 乳癌細胞株において、グルタミンを含むまたは含まないグルコースの総 ATP ターンオーバーへの寄与は、それぞれ 40% または 28% であることを示した。これらのデータは、がんの増殖には他のエネルギー源がある可能性を示唆しています。

最近、果糖は、メタボリック シンドロームの最近の流行における重要な原動力として浮上しています。興味深いことに、果糖はミトコンドリアの機能不全を誘発し、酸化ストレスを生成することもできます。これにより、TCA サイクルのアコニターゼが抑制されます。その結果、果糖代謝はミトコンドリア機能を優先的にダウンレギュレートし、解糖経路を優先的に刺激します。これらの事実を考えると、果糖は、グルコース以外のがんのエネルギー源の可能性があります。ここでは、癌の増殖と転移の潜在的な優先基質としての果糖の役割について説明します。

生理的および病的状態における果糖の役割

果糖は、果物に含まれる単糖で、グルコース (C 6 H 12 O 6 ) と同じ化学組成を持っています。果糖は特定の条件下でグルコースに変換できますが (糖新生)、グルコースはポリオール経路によって果糖に変換することもできます。腎臓では、いくつかの前駆体が糖新生の基質ですが、果糖が優先的に利用され、腎近位尿細管細胞で生理学的にグルコースに変換されます。近位尿細管細胞は、糖新生のための一連の酵素で排他的に GLUT5 とフルクトキナーゼを発現しますが、解糖のためではありません。近位尿細管で生成されたグルコースは、特に飢餓中または睡眠中の絶食中に、血清グルコース濃度を生理学的レベルに維持するために体循環に放出されます。

疫学的、実験的、および臨床的研究は、砂糖と HFCS の摂取がメタボリック シンドロームと肥満の現在の流行の原因である可能性があることを示唆しています。果糖の有害な影響は、低果糖食が健康にいくつかの利点を提供できることを示す最近の研究によって確認されています。たとえば、血圧を下げたり、C 反応性タンパク質や可溶性細胞内接着分子-1 などの炎症性因子を減らしたりします。特に、Schwimmer 等は最近、活動性の非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) の 40 人の子供を対象に無作為化臨床試験を実施し、低糖食の効果を 8 週間調べました。通常の食事と比較して、低糖食によって肝臓の脂肪蓄積が大幅に改善されることがわかった。他の研究でも、脂肪肝、高トリグリセリド血症、およびインスリン抵抗性を含むさまざまな機能に対する果糖の等カロリー制限の利点が示されています。

私たちのグループを含むいくつかのグループは、食事による果糖消費量の最近の増加が肥満とメタボリック シンドロームの蔓延に寄与していると提案しています。しかし、果糖は、糖尿病、虚血性心臓および腎臓損傷、塩誘発性メタボリック シンドロームなど、いくつかの病理学的状態でも内因的に生成される可能性があります。潜在的なメカニズムは、高グルコース、虚血、および高浸透圧がポリオール経路を活性化することです。この経路では、グルコースがアルドースレダクターゼによってソルビトールに順次変換され、ソルビトール脱水素酵素によって果糖に酸化されます。最近、Mirtschink 等は、心筋細胞が内因的に果糖を生成することができ、生成された果糖が心臓リモデリングの病理学的プロセスに関与していることを示しました。具体的には、フルクトキナーゼは、1 腎臓 1 クリップ (1K1C) モデルの高血圧または横方向大動脈収縮 (TAC) のいずれかによって誘発された肥大心臓モデルで誘発された HIF-1α 媒介因子として同定された。彼らはまた、肥大型心筋症患者の生検から得られた心筋細胞でフルクトキナーゼのアップレギュレーションがあったことも報告しました。内因性果糖の病理学的役割は、糖尿病性腎症、急性尿細管損傷、メタボリック シンドローム、および心肥大のモデルでも実証されました。複数のマウス モデルでも内因性果糖が病原性の役割を果たしていることが示されています。

果糖代謝の結果

果糖は、果糖をリン酸化して果糖 1-リン酸 (Fru1P) を生成するフルクトキナーゼ (ケトヘキソキナーゼとして知られている) によって最初に代謝されます。フルクトキナーゼは肝臓で最も豊富に発現していることが判明したため、もともと肝臓は食事による果糖代謝の主要な部位であると考えられていました。しかし、ジャンらは 食事の果糖は主に腸で除去されるが、高用量は腸のフルクトキナーゼの能力を超えて肝臓と循環器に到達することを実証した。同様に、Zhao等はマウスを使用して、食事の果糖が腸内微生物叢によってアセテートに変換されることを示した。これらのデータは、胃腸管が果糖代謝に重要な役割を果たしていることを示唆しています。しかし、肝臓または腸でフルクトキナーゼを選択的にノックアウトしたマウスを使用した最近の実験では、腸がクリアランスと摂取に重要な役割を果たしている一方で、果糖の肝臓代謝がメタボリック シンドロームのほとんどの特徴の原因であることが示されています。

Fru1P はその後、アルドラーゼ B とトリオキナーゼによってジヒドロキシアセトンリン酸とグリセルアルデヒド-3-リン酸に代謝され、ホスホフルクトキナーゼの遠位にある解糖経路に入ります。最近、癌の増殖におけるアルドラーゼ B の重要な役割が、Bu らによって示されました。マウスモデルを使用して、アルドラーゼ B が結腸癌の肝転移を媒介し、食事性果糖を減らすと肝転移の増殖が減少することが示されています。果糖代謝の最初のステップは、好気性解糖経路を活性化して ATP を生成し、糖新生と脂質生成の病理学的活性化を開始し、最終的にグルコース、グリコーゲン、トリグリセリド、乳酸が生成されます。果糖は炭素源として機能し、炭水化物応答エレメント結合タンパク質 (ChREBP)やグルコキナーゼ調節タンパク質 (GKRP)な​​どの細胞内シグナル伝達を刺激します。並行して、フルクトキナーゼの活性化がリン酸を隔離するため、細胞内のリン酸と ATP のレベルが一時的に低下します。その結果、リン酸塩の急速な還元によって AMP デアミナーゼが活性化され、AMP が IMP に切断されます。ただし、Fru1P とのアルドラーゼ反応が遅いため、リン酸レベルはその後増加します。この反応は、アルドラーゼ B 阻害剤である IMP の増加によってさらに強調されます。この全体的なイベントが尿酸産生を促進します。_次に、マウスモデルを使用した最近の研究では、果糖媒介性脂肪肝疾患は、アシル-CoA デヒドロゲナーゼ長鎖 (ACADL) およびカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ 1α (CPT1α) の脱アセチル化による脂肪酸酸化の障害によって媒介される可能性が高いことが実証されました。

果糖摂取とがんとの臨床的関連

がん細胞が果糖を燃料として利用している可能性があるという考えは、主要な果糖輸送体である GLUT5 が数種類の腫瘍の細胞表面に発現しているという観察によって裏付けられています。1990 年代に、いくつかの研究グループが、GLUT5 がヒト乳癌細胞だけでなく、ヒト上皮結腸直腸腺癌細胞でも発現していることを発見しました。その後、果糖と膵臓がんとの関連性を評価するためにコホート研究が行われました。看護師の健康調査に参加した 88,802 人の女性を対象とした研究では、果糖の摂取が、過体重または座りがちな被験者の膵臓がんの最も強力な危険因子であることがわかりました。3年後、Nurses' Health Study と Health Professionals Follow-up Study を組み合わせた別の研究では、砂糖入り飲料の摂取が女性の膵臓がんのリスク増加と関連しているが、男性では関連していないことが示された。スウェーデンで77,797人の女性と男性が平均7.2年間追跡された食品頻度アンケートを使用した別の前向き研究でも、砂糖と高糖分の食品の大量消費が膵臓癌のリスクを高めることを発見した。これらのデータは、食事中の果糖が膵臓がんのリスクになる可能性があることを示唆しており、この考えは後に、果糖の血清濃度も健康な患者よりも膵臓がん患者の方が高いという発見によって裏付けられました。

同様に、砂糖や果糖の摂取と結腸直腸がんの間にも正の関連性があります。多くの研究で、砂糖/果糖の摂取と結腸直腸がんのリスクとの間に正の関連性が見出されましたが、他の研究では否定的でした。たとえば、ミショーらは1809 人の被験者を 2 つの前向きコホート研究、Nurses' Health Study と Health Professionals Follow-up Study で調査し、スクロースまたは果糖の消費量が増加した男性でリスクのわずかな増加が観察され、この関連性は体脂肪の多い男性でより強かったことを示しました。対照的に、テリー等はカナダでの乳癌スクリーニングの無作為対照試験に参加している 49,124 人の女性のコホートからのデータを分析し、総糖摂取量は結腸直腸癌のリスクを予測しないことを示しています。

他の種類の癌も果糖によって媒介される可能性があります。例えば、GLUT5 発現の増加は、肺腺癌患者の予後不良と関連していました。同様に、チェン等は急性骨髄性白血病 患者は骨髄細胞でGLUT5遺伝子の発現がアップレギュレートされていることも示されましたが、果糖利用の増加は臨床転帰不良と関連していました。脳では、フルクトキナーゼと GLUT5 が神経膠腫で高度に発現し、神経膠腫患者の悪性度と生存率の低下とも相関していることを見出しました。

果糖は、がんの増殖においてグルコースとは異なる役割を果たします

果糖がいくつかの種類の癌の燃料として利用されている場合、果糖にはグルコースよりも癌にとって明確な利点がある可能性があります。この問題は、培養癌細胞株を使用して数人の研究者によって確認されています。劉らは、膵臓癌細胞を使用して、果糖とグルコースが細胞増殖に同じ効果を示したが、細胞内代謝が異なることを発見しました。乳酸、二酸化炭素、および脂肪酸は、果糖刺激の細胞と比較して、グルコース刺激の細胞で有意に高かった。次に、果糖は、細胞内トランスケトラーゼ活性化、リボース合成、および尿酸産生に関連して非酸化的ペントースリン酸シャントを刺激するのにより強力であったのに対し、グルコースは酸化的ペントースリン酸経路のグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ (G6PDH) を活性化した。肺癌については、Weng 等はブドウ糖と比較して、果糖は ATP と脂肪酸を生成するのにより強力であることを示した。興味深いことに、膵臓がん細胞は主に脂肪酸合成にグルコースを利用しているため、脂肪酸合成の潜在的なメカニズムは、肺がん細胞と膵臓がん細胞の間で異なるようです。_ 乳癌細胞では、果糖は、グルコースと比較して、内皮細胞へのより大きな接着を引き起こし、より積極的な移動を促進しました。最後に、江等は乳がんを誘発したマウスで実験的研究を行い、果糖食は、ブドウ糖または対照のデンプン食と比較して、腫瘍の成長と肺の転移性腫瘍の拡大を刺激するのにより効果的であることを発見しました. マウスでは、果糖は 12-リポキシゲナーゼ (12-LOX) の発現とアラキドン酸代謝物 12-ヒドロキシ-5Z,8Z,10E,14Z-エイコサート-トラエン酸 (12-HETE) の生成も刺激し、果糖と関係がある12-LOXシグナル伝達を誘導して、乳がんの発生とその転移のリスクを高めます。

果糖はグルコースの利用を促進します

注意すべき追加のポイントは、果糖を単独で消費することはめったになく、砂糖、スクロース、およびHFCSを使用する食品や飲料でグルコースと一緒に消費するという事実です。血清グルコース濃度も常に生理的レベルに維持されているため、ほとんどの細胞には常にかなりの量のグルコースが供給されています。食事から大量の果糖を摂取すると、血清果糖 レベルがグルコースと同時に上昇します。したがって、果糖の影響は、病態生理学的根拠を理解するために、一般的にグルコースと一緒に考慮する必要があります。果糖とグルコースの組み合わせは、解糖の最初の酵素であるグルコキナーゼに影響を与えます。ヴァン・シャフティンゲン等とアギウスとピークは、グルコキナーゼが Fru1P によって積極的に調節されているのに対し、肝細胞では Fru6P によって阻害されていることを示しました。Fru1P がグルコキナーゼを活性化するメカニズムは、核内でグルコキナーゼを隔離する GKRP からのグルコキナーゼの放出を促進することによる。低濃度であっても、細胞内の果糖は急速に Fru1P に代謝されます。したがって、Fru1P によって誘導されるグルコキナーゼの活性化は、果糖がグルコースの利用を促進する理由のメカニズムである可能性があります。一貫して、塩田等は少量の果糖の効果が犬の肝臓でのグルコース取り込みを促進することを示した。さらに、果糖代謝はフルクトキナーゼ活性も増加させ、細胞内ATPを枯渇させます。ATP はホスホフルクトキナーゼとピルビン酸キナーゼを阻害することによって解糖経路を負に調節するため、フルクトキナーゼの活性化による ATP の枯渇は解糖を促進します。実際、この現象は最近、マウスの結腸癌モデルで実証された。

 

尿酸はワールブルグ効果の果糖誘導の潜在的なメカニズムです

多くの生理学的および病理学的条件において、果糖は嫌気的および好気的条件下で効率的に代謝されます。ただし、メカニズムは不明のままです。最近、私たちの研究グループは、果糖代謝における尿酸の役割を明らかにしようと試みました。新しい発見は、尿酸が、ヒト肝細胞癌細胞株 HepG2 を使用して、果糖代謝産物がミトコンドリアの酸化につながるのを防ぐことができるということでした。考えられる機序は、尿酸値の上昇とミトコンドリアのアコニターゼ活性の低下との相関関係で、ミトコンドリアの酸化から果糖代謝物を切断します。それは、脂肪酸合成のためにミトコンドリアからアセチル-CoA酸化またはアセチル-CoAシャトルアウトの接合部にあるアコニターゼに起因します。これと一致して、果糖によって誘導される尿酸濃度の増加によるアコニターゼ活性の低下はクエン酸の蓄積を引き起こし、これはその後ミトコンドリアからサイトゾルに移行し、そこでクエン酸は連続した ATP-クエン酸リアーゼと脂肪酸シンターゼによって脂質合成に利用されます。最近、何人かの研究者がミトコンドリアの役割を再評価し、ミトコンドリアが一般的に腫瘍増殖に必要であることを示しました。ワインバーグ等は、腫瘍細胞が細胞増殖のためにミトコンドリア由来の活性酸素種 (ROS) を必要とするが、OXPHOS を必要としないことを示した。我々は以前に、果糖と尿酸の両方がHepG2細胞のミトコンドリアの形態学的変化を伴うミトコンドリアのROS産生を刺激する一方で、TCAサイクルはアコニターゼの阻害によって抑制されることを示した。したがって、尿酸はTCA サイクルをブロックしているにもかかわらず、ミトコンドリア ROS を生成することにより、癌の増殖に寄与している可能性があります。

果糖はグルコースの利用を促進します

細胞質果糖代謝の最終産物である乳酸は発がんに寄与する可能性があります。Otto Warburg は、癌における乳酸の役割を最初に特定し、腫瘍細胞における動脈のグルコース取り込みが正常組織の 2 ～ 18% と比較して約 47 ～ 70% であり、腫瘍細胞がグルコースの 66% を乳酸に変換したことを示した。また、乳酸レベルが解糖系腫瘍で最大 40 倍に増加し、癌細胞の転移および生存率の低下と相関していることもわかっています。潜在的な機序は、乳酸が内皮細胞で VEGF を誘導する能力であり、血管新生と腫瘍増殖をもたらすことです。実際、化学阻害剤または遺伝子欠失で LDH-A をブロックして乳酸産生をブロックすると、血管新生が改善され、癌細胞の増殖が抑制された。乳酸塩は、免疫逃避、細胞移動/転移、および自給自足を含む、発がんの複数の段階で必要とされる可能性が高いのです。

ブドウ糖に果糖を加えると、ブドウ糖単独よりもはるかに多くの乳酸が生成されます。このメカニズムは、細胞内ATPが低下するかクエン酸が蓄積するとホスホフルクトキナーゼ活性が低下するため、グルコース代謝中に解糖が調節されるのに対し、果糖代謝ではフルクトキナーゼの負の調節はない。

果糖は、低酸素条件下での細胞生存に優先的に利用されます

1955 年、Thomlinson と Gray は、ヒト肺癌の組織学的検査を行い、血管に関連する組織壊死の存在を発見し、無酸素の程度が腫瘍の生存率に重要な役割を果たしている可能性があると仮定しましたが、腫瘍の酸素分圧を正確に測定していませんでした。1990 年代に、研究者がヒト腫瘍の組織酸素レベルを直接測定できるようにする新しい装置である酸素電極の発明によって状況が変化した。現在、ヒト腫瘍の酸素濃度は不均一であり、多くの領域が非常に低いレベルにあることがわかっています。膵臓がんの酸素圧の中央値は 2.7 mmHg ですが、正常な膵臓組織では 50.0 mmHg を超えています。同様に、肺癌、乳癌、および前立腺癌におけるpO 2の中央値は、それぞれ 7.5、10.0、および 2.4 mmHg である。これは、がんが生存能力と成長を維持するために、低酸素状態に耐えることができなければならないことを示唆しています。

最近、Park の研究グループは、ハダカデバネズミが低酸素および無酸素条件下で正常なマウスと比較してどのように長く生き残ることができるかについて、ハダカデバネズミのユニークな特徴を調べました。著者らは、低酸素または無酸素条件下で、腎臓や肝臓を含むいくつかの臓器で果糖の実質的な内因性産生があることを発見した。可能性のあるメカニズムの 1 つは、果糖代謝が、上記の尿酸の影響を介してミトコンドリアの呼吸を減少させることにより、酸素需要を減少させることである可能性があります。Fru1P 活性化による解糖の増加と、トランスケトラーゼ活性化による PPP の使用の増加により、細胞の生存に必要な脂質、ヘキソサミノグリカン、および核酸を提供するために必要な ATP、NADPH、およびリボースが提供されました。低酸素状態の主な問題は、果糖代謝に由来する ATP が細胞の生存または増殖に十分ではない可能性があるという懸念です。しかし、1987 年に Anundi のグループは、果糖が肝細胞を低酸素損傷から保護するのに対し、グルコースは保護を示さないことを発見した。重要な発見は、果糖代謝が ATP 濃度を低下させず、むしろ ATP/ADP 比を上昇させ、肝臓内の乳酸およびピルビン酸濃度が同時に上昇したことです。同様に、ウェン等。癌細胞株においてさえ、果糖がグルコースと比較して ATP 産生を促進することを示した。低酸素下での果糖関連ATP産生の潜在的なメカニズムはまだ決定されておらず、加速された解糖がエネルギー産生の原因である。あるいは、乳酸は MCT1 を介してミトコンドリアに入り、ミトコンドリアの LDH を介してピルビン酸に酸化され、クレブス回路のためにアセチル CoA に酸化されるため、乳酸は燃料となりうる。それにより、果糖由来の乳酸（グルコース由来の乳酸とは対照的に、またはグルコース由来の乳酸とは対照的に）も、ミトコンドリアの酸化的リン酸化の重要な要素である可能性があります。果糖代謝と低酸素状態の両方が理論的には細胞内 ATP レベルの低下と関連していることは興味深いことですが、この組み合わせはしばしば ATP 産生の上昇をもたらします。果糖によるATPの枯渇は一過性であるため、Fru1PおよびIMPとのアルドラーゼ反応が遅くなると、その後細胞内リン酸が増加し、ATPレベルが上昇します。さらに、果糖代謝中、1分子のATPがフルクトキナーゼの活性化によって消費され、解糖経路のエネルギーペイオフフェーズであるピルビン酸を介した果糖1,6-ビスリン酸（FBP）からの下流反応により、4分子が生成されます。果糖代謝における正のATPバランスを説明するATPの。あるいは、非がん細胞を用いたいくつかの研究では、FBP が虚血性損傷から細胞を保護する重要な役割を果たしていることが示されました。FBP は、ATP 濃度が維持されているアストロ サイトの低酸素損傷の減少に関与していると示唆されている。潜在的なメカニズムには、(1) ホスホフルクトキナーゼ活性化による炭水化物代謝の刺激、(2) ATP 産生をもたらす FBP の直接的な解糖代謝、(3) 酸素由来のフリーラジカル損傷の防止、および (4) 細胞内カルシウの安定化が含まれます。どのメカニズムががんの発生と進行に関連するかを確認するには、さらなる研究が必要です。


アルドースレダクターゼの活性化は、癌における果糖の内因性産生を示唆している

一部のがん細胞が果糖依存性になる可能性があることを提案していますが、重要な問題は食事によって提供される果糖が十分でない場合、がん細胞がどのように生き残るかです。血清果糖濃度は血清グルコースレベルと比較してはるかに低いため、これはそのようなタイプの癌にとって重大な問題となる。前述のように、人間や特定の動物種は、果糖を内因的に生成する独自のシステムを持っています。したがって、特定の種類のがん細胞もそのようなシステムを持っている可能性があります。内因性果糖産生を刺激する重要な酵素は、ポリオール経路のアルドースレダクターゼです。グルコースが全身循環から常に供給されているという事実を考えると、アルドースレダクターゼの活性化は、局所的な果糖産生をもたらす可能性があります。

我々は最近、アルドースレダクターゼが、虚血、心不全、および炎症を含むいくつかの病理学的条件下でいくつかの器官で活性化され、内因性の果糖産生をもたらすことを発見した。重要なことに、何人かの研究者は、アルドースレダクターゼが肝臓、乳房、卵巣、子宮頸、および直腸の癌を含むさまざまなタイプのヒトの癌で活性化されることを示した。この証拠は、果糖ががん細胞で内因的に生成され、がんの増殖を刺激する可能性があることを示唆しています。

視点

果糖は、GLUT5 を発現するがん細胞の重要な栄養素として浮上しており、グルコースとは異なる挙動を示します。FDG-PETイメージングが失敗した場合、PET果糖イメージングは特定の種類の癌を検出するための将来の代替手段になる可能性がある。果糖代謝は、ヌクレオチド、脂質、エネルギーなど、がん細胞の増殖に必要なものをいくつか提供します。重要な問題は、果糖代謝をブロックすることが治療戦略になり得るかどうかです。このような種類の癌を治療するには、低果糖食が安全なアプローチの 1 つですが、果糖は内因的にも生成される可能性があるため、最も効果的なアプローチはフルクトキナーゼをブロックすることです。ヒトでは、フルクトキナーゼ遺伝子の欠如は比較的無症候性の状態である本態性果糖尿不耐性の状態をもたらす、そのため、フルクトキナーゼの選択的薬理学的遮断は魅力的なアプローチかもしれません。あるいは、尿酸は果糖代謝の複数の結果を媒介するため、尿酸および/または乳酸の産生が標的になる可能性があります. 現在、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は市販されており、臨床医学で広く使用されているため、最初のステップとして、果糖を与えられた癌のマウスに薬剤を適用する簡単な実験で、この問題に簡単に対処できます.

結論

ブドウ糖に加えて、最近の研究では、果糖ががん増殖の代替エネルギー源になる可能性があることが示唆されています。果糖は、低酸素条件下で優先的に代謝されてグルコースの利用を促進し、主要な副産物として尿酸と乳酸の生成を含む明確な効果を示します。特に、尿酸は、ミトコンドリア呼吸を優先的にダウンレギュレートし、好気性解糖を増加させることによってワールブルグ効果を促進します。これは、最初は酸素供給が少ない転移を助ける可能性があります。果糖代謝をブロックすることは、がんの予防と治療のための新しいアプローチになる可能性があります。


 

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