宇野良治、医師、医学博士
潰瘍性大腸炎は日本で指数関数的に増加している国の指定難病です。
潰瘍性大腸炎の難治例に対して、また、クローン病でも免疫抑制剤のアザチオプリン（イムラン）が使
用されることがありますが、この薬の副作用で脱毛が生じます。
それについて、東北大学からの報告をメモしておきます。
Pharmacogenomics J. 2016 Jun;16(3):280-5. doi: 10.1038/tpj.2015.43. Epub 2015 Jun 16
アザチオプリン (AZA) および 6-メルカプトプリン (6MP) を含むチオプリンの有効性は、炎症性腸疾患 (IBD) の治療に実証されています。医師によって変更されたチオプリンによる治療の最も一般的で深刻な有害事象は、白血球減少症です。脱毛は、患者がチオプリン治療を辞退する重大な理由となる可能性がある重大なイベントでもあります. チオプリンによる深刻な脱毛は美容上の問題を引き起こし、回復には長い時間がかかります。最近の研究では、NUDT15 R139C は、韓国人および白人集団におけるチオプリン誘発性白血球減少症と強く関連していました。この研究では、日本人患者におけるR139Cとチオプリンの有害事象との関連を調査および再現するために、関連研究を実施しました。合計142人の日本人IBD患者、チオプリン治療の歴史を調べた。NUDT15 R139C は、カスタム TaqMan ジェノタイピング アッセイを使用してジェノタイピングされました。白血球減少症を含む有害事象は、医療記録からレビューされました。6MP 用量は、チオプリン用量として 2 を掛けることによって AZA 相当量に調整されました。5人の患者は重度の脱毛を発症し、全員がR139Cのリスクホモ接合体(T/T)でした。C / TまたはC / C遺伝子型の患者では、早期の重度の脱毛は観察されませんでした（ P = 3.82×10（-16）、オッズ比= 212）。R139C と早期 (<8 週間) の白血球減少症 (白血球 <3000 mm(-3)) との関連は、以前に韓国人患者で報告されていましたが、日本人の IBD コホートでも再現されました (P=1.92 × 10(-16) 、オッズ比=28.4)。しかし、日本人被験者における後期白血球減少症との関連は確認できませんでした。C/T 遺伝子型の患者は、C/C 遺伝子型の患者よりも有意に早く治療を中止するか、チオプリンの減量が必要でした (P=1.45 × 10(-4))。しかし、投与量を操作しても、グループ間でチオプリン継続率に有意差はありませんでした。維持期では、C/C 遺伝子型の患者よりも C/T 遺伝子型の患者の方が 6MP の使用頻度が高く、チオプリンの投与量が有意に低かった (0.574±0.316 mg kg(-1)/日)。対 1.03±0.425 mg kg(-1)/日、P=6.21 × 10(-4))。NUDT R139C は、日本人の IBD 患者における初期の重度の脱毛と有意に関連していました。また、以前に報告されたR139Cと東アジアの異なる集団における早期白血球減少症との関連性を検証しました。T/T 遺伝子型の患者には、チオプリンによる治療を避けることをお勧めします。C/T 遺伝子型の患者がチオプリン治療を継続するには、AZA ではなく低用量の 6MP (1 日あたり 0.2 ～ 0.3 mg kg(-1)) を使用できます。ただし、後期白血球減少症やその他のいくつかの有害事象は、R139C 遺伝子型によって完全に予測することはできませんでした。
・・・・・・・・・・・・・・
アザチオプリン（イムラン）は潰瘍性大腸炎やクローン病だけではく、
以下の疾患に使用されます。
https://clinicalsup.jp/jpoc/drugdetails.aspx?code=54447
・下記の臓器移植における拒絶反応の抑制
腎移植、肝移植、心移植、肺移植
・ステロイド依存性のクローン病の寛解導入及び寛解維持並びにステロイド依存性の潰瘍性大腸炎の寛解維持
・治療抵抗性の下記リウマチ性疾患
・全身性血管炎（顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症、結節性多発動脈炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、高安動脈炎等）、全身性エリテマトーデス（SLE）、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、混合性結合組織病、及び難治性リウマチ性疾患
自己免疫性肝炎
つまり、多くの人が脱毛を生じている可能性があります。
では、どのような脱毛でしょうか？
インドの女性の症例では、イムラン内服後48時間以内に大量の髪の毛が束で抜けています。
1 日 50 mg のアザチオプリン（イムラン）の経口投与を開始してから 48 時間以内に、
大量の頭皮毛が突然抜け落ちたことを示しました。
成長期の毛根は長い鞘に覆われていまが、鞘が萎縮しています。
ちなみに、正常の頭髪では、以下のＡが成長期、Ｂが休止期です。
休止期（B）には鞘はありません。
この症例は、30歳の女性で、尋常性白斑の治療のためにイムランを使用。
急激な成長期脱を生じた、まれな症例です。
これについて、著者らはもともとAGAの要素があった可能性を示唆しています。
＜論文考察＞
・・・・・・・・・
この論文では、「成長期脱毛」は、1～3カ月で回復する」と記されていますが、
昨年、アザチオプリンでの長期脱毛が報告さています。
Skinmed. 2022 Jun 30;20(3):192-196. eCollection 2022.
また、同じく成長期脱毛の新型コロナ感染後の成長期脱毛でも長期に及ぶ脱毛が報告されています、
J Dermatolog Treat. 2022 Mar;33(2):1114-1115.
このように脱毛を引き起こすアザチオプリンですが、
驚くべきは、円形脱毛の治療に有効とされているのです。
Int J Dermatol. 2010 Oct;49(10):1188-93. doi: 10.1111/j.1365-4632.2010.04576.x.
円形脱毛症は、部分的または全体的な非瘢痕性脱毛を生じる自己免疫疾患であり、重症の円形脱毛症の治療は困難である。本研究の目的は、中等度から重度の円形脱毛症に対するアザチオプリン全身投与単独療法の有効性と安全性を評価することである。円形脱毛症の病歴が6ヶ月以上の患者20名［男性14名（70％）、女性6名（30％）］を対象とした。6ヶ月間の治療期間中と終了後の頭皮の発毛の程度は、Severity of Alopecia Tool（SALTスコア）により評価されました。1日の薬物摂取量は体重2mg/kgとして計算した。頭皮の脱毛の現在のエピソードの平均期間は26.4（26.4±17）ヶ月であった。平均発毛率は52.3％（52.3±38.4）。治療前の平均脱毛率は72.7％（72.7±28.3）であったのに対し、アザチオプリン6ヶ月投与後は33.5％（33.5±30.7）であった。これは極めて有意な統計的差異を示した（Paired t-test, CI 95% =21.5-54.1）。平均脱毛スコア（S(0)-S(5)）は、治療前が3.9（3.9±1.6）、アザチオプリン治療6ヶ月後が1.8（1.8±1.3）であった。評価では、ベースラインのスコアと有意な差が認められた（sign test, P < 0.0001）。また、アザチオプリン投与前後で性別による有意な統計的差異は認められなかった。アザチオプリン単剤による治療は、中等度から重度の円形脱毛症に臨床的に適切な改善をもたらします。一般に、アザチオプリンは低コストで忍容性の高い薬剤であり、より多くの患者を対象とした対照試験により、この治療の長期的な有効性と安全性が調査される必要があると思われる。
・・・・・・・・・・・・・・・・・
アザチオプリンの投与量は、体重50㎏とすれば、1日100㎎です。
最初の成長期脱毛の症例では、1日50㎎でした。
円形脱毛症は、免疫異常による原因が大きいので、
免疫を抑制するために使用され、
2018年のオーストラリアのコンセンサス会議でも承認されています。
Australas J Dermatol. 2019 May;60(2):163-170. doi: 10.1111/ajd.12941. Epub 2018 Nov 8.
円形脱毛症 (AA) の重症度は、単一の小さな斑点から、頭髪、体毛、まつげ、眉毛が完全に失われるものまでさまざまです。影響を受けたすべての個人の 40% は 1 つのパッチのみを取得し、6 か月以内に自発的な完全な永続的な寛解を達成しますが、27% は追加のパッチを開発しますが、それでも 12 か月以内に完全な永続的な寛解を達成し、33% は慢性 AA を発症します。全身治療を行わないと、慢性 AA 患者の 55% が持続性の多発性再発および寛解状態になり、最終的に 30% が全身性脱毛症を発症し、15% が全身性脱毛症を発症します。AA に起因する予測不可能な経過と心理的苦痛は、AA に関連する病気の一因となります。AA の治療には、現在、多数の局所用、病巣内用、および全身用の薬剤が使用されています。しかしながら、それらの使用、有効性、忍容性を評価するデータは不足しています。局所グルココルチコステロイド、ミノキシジルおよび免疫療法を含む局所療法は、限られた疾患の場合に使用できます。AA の全身治療を開始するための普遍的に合意された適応症はありません。全身治療の適応症には、急速な脱毛、広範な疾患 (50% 以上の脱毛)、慢性疾患、重度の苦痛、またはこれらの要因の組み合わせが含まれます。現在利用可能な全身治療には、グルココルチコステロイド、メトトレキサート、シクロスポリン、アザチオプリン、ダプソン、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、およびスルファサラジンが含まれます。最適な治療アルゴリズムはまだ説明されていません。このコンセンサス ステートメントの目的は、全身治療の適応を含む、AA の治療アルゴリズムの概要を説明することです。
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
これは、つまり、同じ物質で相反する結果を生じるという、
パラドックスです。
重要なのは、成長期脱毛なのか、円形脱毛なのか、
鑑別することと言えます。
しかし、
円形脱毛症は一般的に境界が明瞭な無毛範囲のある脱毛ですが、
経過中に治療が効果しなくなり、
頭部全体に脱毛が生じたケースも報告されており、経過観察は重要です。
https://www.consultant360.com/article/endocrinology/alopecia-areata-and-hypothyroidism
一つの手がかりは、毛根の違いかもしれません。
薬剤などで急激に脱毛する場合は、細い部分が狭く、
円形脱毛症のように慢性的な影響では、
細いところがやや広い可能背があります。
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2003/0701/p93.html#afp20030701p93-f7
しかし、エビデンスのある毛根の形態の違いによる鑑別診断のデータは、
今のところ、入手できていません。
つまり、多くの人が脱毛を生じている可能性があります。
では、どのような脱毛でしょうか？
インドの女性の症例では、イムラン内服後48時間以内に大量の髪の毛が束で抜けています。
Letter to the Editor - Observation Letter
2016:82:3;322-324
1 日 50 mg のアザチオプリン（イムラン）の経口投与を開始してから 48 時間以内に、
大量の頭皮毛が突然抜け落ちたことを示しました。
成長期の毛根は長い鞘に覆われていまが、鞘が萎縮しています。
ちなみに、正常の頭髪では、以下のＡが成長期、Ｂが休止期です。
休止期（B）には鞘はありません。
この症例は、30歳の女性で、尋常性白斑の治療のためにイムランを使用。
急激な成長期脱を生じた、まれな症例です。
これについて、著者らはもともとAGAの要素があった可能性を示唆しています。
＜論文考察＞
毛髪の通常の循環により発生する生理的脱毛は、主に休止期の毛髪であり、1 日に 100 本未満の毛髪に制限されています。脱毛症とは、この限界を超えて 2 ～ 4 週間持続する活動的な脱毛を指します。毛包周期の調節不全は、休止期脱毛と成長期脱毛の両方を引き起こす可能性があります。成長期脱毛症は、毛包の有糸分裂活性の障害による成長期毛髪の突然の喪失であり、通常は損傷の 1 ～ 3 週間後に始まります。化学療法剤が最も一般的な原因を構成していますが、放射線、有毒化学物質、円形脱毛症や天疱瘡などの炎症性疾患を含む他の要因が関係しています. 化学放射線療法は成長期サイクルを損ない、または混乱させ、結果として濾胞性ジストロフィーを引き起こします。頭髪の 80 ～ 90% が成長期にあるため、多数の髪が成長期脱毛で急激に失われます。幸いなことに、毛胞の成長を再開する休止状態のバルジ幹細胞は、通常 1 ～ 3 か月以内に再成長が見られる現象を完全に可逆的です。成長期脱毛症はほとんど可逆的ですが、患者にとって心理的に壊滅的です。
細胞の DNA 合成を妨害する代謝拮抗物質であるアザチオプリンは、固形臓器移植後、およびさまざまな自己免疫疾患の免疫抑制剤として使用されます。アザチオプリンによって誘発された成長期脱毛症の以前の報告は 2 つしか見つかりませんでした。ある症例では、患者は白血球破砕性血管炎のためにアザチオプリンを投与されていましたが、他の症例では、汎血球減少症を伴う神経症性神経障害が併発していました。私たちのケースは、これらの機能のいずれも示していませんでした。以前の両方のケースでは、成長期脱毛症は、毎日 50 mg の用量でアザチオプリンを開始してから 1 か月以内に発生しましたが、この患者は 48 時間以内に報告されました。これはやや非典型的であり、抗有糸分裂剤の投与量と持続時間とは別に、成長期脱毛は毛包周期の同期によっても影響を受けるという事実によって説明されるかもしれません。アンドロゲン性脱毛症（AGA)などの成長期の持続期間が短い状態では、わずかな有糸分裂傷害でさえ、広範囲の脱毛につながる可能性があることが報告されています. さまざまな皮膚病でアザチオプリンが頻繁に使用されていることを考えると、治療する皮膚科医は、アザチオプリンのこのまれで悲惨な副作用に注意する必要があります.
・・・・・・・・・
この論文では、「成長期脱毛」は、1～3カ月で回復する」と記されていますが、
昨年、アザチオプリンでの長期脱毛が報告さています。
Skinmed. 2022 Jun 30;20(3):192-196. eCollection 2022.
また、同じく成長期脱毛の新型コロナ感染後の成長期脱毛でも長期に及ぶ脱毛が報告されています、
J Dermatolog Treat. 2022 Mar;33(2):1114-1115.
このように脱毛を引き起こすアザチオプリンですが、
驚くべきは、円形脱毛の治療に有効とされているのです。
Int J Dermatol. 2010 Oct;49(10):1188-93. doi: 10.1111/j.1365-4632.2010.04576.x.
円形脱毛症は、部分的または全体的な非瘢痕性脱毛を生じる自己免疫疾患であり、重症の円形脱毛症の治療は困難である。本研究の目的は、中等度から重度の円形脱毛症に対するアザチオプリン全身投与単独療法の有効性と安全性を評価することである。円形脱毛症の病歴が6ヶ月以上の患者20名［男性14名（70％）、女性6名（30％）］を対象とした。6ヶ月間の治療期間中と終了後の頭皮の発毛の程度は、Severity of Alopecia Tool（SALTスコア）により評価されました。1日の薬物摂取量は体重2mg/kgとして計算した。頭皮の脱毛の現在のエピソードの平均期間は26.4（26.4±17）ヶ月であった。平均発毛率は52.3％（52.3±38.4）。治療前の平均脱毛率は72.7％（72.7±28.3）であったのに対し、アザチオプリン6ヶ月投与後は33.5％（33.5±30.7）であった。これは極めて有意な統計的差異を示した（Paired t-test, CI 95% =21.5-54.1）。平均脱毛スコア（S(0)-S(5)）は、治療前が3.9（3.9±1.6）、アザチオプリン治療6ヶ月後が1.8（1.8±1.3）であった。評価では、ベースラインのスコアと有意な差が認められた（sign test, P < 0.0001）。また、アザチオプリン投与前後で性別による有意な統計的差異は認められなかった。アザチオプリン単剤による治療は、中等度から重度の円形脱毛症に臨床的に適切な改善をもたらします。一般に、アザチオプリンは低コストで忍容性の高い薬剤であり、より多くの患者を対象とした対照試験により、この治療の長期的な有効性と安全性が調査される必要があると思われる。
・・・・・・・・・・・・・・・・・
アザチオプリンの投与量は、体重50㎏とすれば、1日100㎎です。
最初の成長期脱毛の症例では、1日50㎎でした。
円形脱毛症は、免疫異常による原因が大きいので、
免疫を抑制するために使用され、
2018年のオーストラリアのコンセンサス会議でも承認されています。
Australas J Dermatol. 2019 May;60(2):163-170. doi: 10.1111/ajd.12941. Epub 2018 Nov 8.
円形脱毛症 (AA) の重症度は、単一の小さな斑点から、頭髪、体毛、まつげ、眉毛が完全に失われるものまでさまざまです。影響を受けたすべての個人の 40% は 1 つのパッチのみを取得し、6 か月以内に自発的な完全な永続的な寛解を達成しますが、27% は追加のパッチを開発しますが、それでも 12 か月以内に完全な永続的な寛解を達成し、33% は慢性 AA を発症します。全身治療を行わないと、慢性 AA 患者の 55% が持続性の多発性再発および寛解状態になり、最終的に 30% が全身性脱毛症を発症し、15% が全身性脱毛症を発症します。AA に起因する予測不可能な経過と心理的苦痛は、AA に関連する病気の一因となります。AA の治療には、現在、多数の局所用、病巣内用、および全身用の薬剤が使用されています。しかしながら、それらの使用、有効性、忍容性を評価するデータは不足しています。局所グルココルチコステロイド、ミノキシジルおよび免疫療法を含む局所療法は、限られた疾患の場合に使用できます。AA の全身治療を開始するための普遍的に合意された適応症はありません。全身治療の適応症には、急速な脱毛、広範な疾患 (50% 以上の脱毛)、慢性疾患、重度の苦痛、またはこれらの要因の組み合わせが含まれます。現在利用可能な全身治療には、グルココルチコステロイド、メトトレキサート、シクロスポリン、アザチオプリン、ダプソン、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、およびスルファサラジンが含まれます。最適な治療アルゴリズムはまだ説明されていません。このコンセンサス ステートメントの目的は、全身治療の適応を含む、AA の治療アルゴリズムの概要を説明することです。
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
これは、つまり、同じ物質で相反する結果を生じるという、
パラドックスです。
重要なのは、成長期脱毛なのか、円形脱毛なのか、
鑑別することと言えます。
しかし、
円形脱毛症は一般的に境界が明瞭な無毛範囲のある脱毛ですが、
経過中に治療が効果しなくなり、
頭部全体に脱毛が生じたケースも報告されており、経過観察は重要です。
https://www.consultant360.com/article/endocrinology/alopecia-areata-and-hypothyroidism
一つの手がかりは、毛根の違いかもしれません。
薬剤などで急激に脱毛する場合は、細い部分が狭く、
円形脱毛症のように慢性的な影響では、
細いところがやや広い可能背があります。
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2003/0701/p93.html#afp20030701p93-f7
しかし、エビデンスのある毛根の形態の違いによる鑑別診断のデータは、
今のところ、入手できていません。
