宇野良治。医師、医学博士
Office Uno Column
私を含め日本の消化器の専門医のほとんどは、21世紀になるまで胃にはピロリ菌しかいないだろうと思っていました。ところが、細菌の遺伝子研究の進歩によって2006年には胃に128種類の細菌が存在しることがわかりました。その後、2006年にはピロリ菌陰性の幽門胃炎では乳酸菌の一種であるレンサ球菌（ストレプトコッカス）が増加していることが香港から報告されました。しかし、ピロリ菌以外の菌が胃癌の母地となる萎縮性胃炎や腸上皮化生まで引き起こすかどうか不明でした。
細菌感染ではない理由によって胃体部に萎縮性胃炎を来す疾患があり、ピロリ菌陰性で、胃体部に萎縮性胃炎があれば細菌感染ではないと考えるのがこれまでの常識でした。2018年の日本消化器内視鏡学会の雑誌にも以下のように書かれています。
「Strickland らが，慢性胃炎を A 型胃炎と B 型胃炎の二つに分けた(1977年）．A 型胃炎の特徴は，胃幽門前庭部の粘膜が正常であること，抗壁細胞抗体が陽性であること，胃体部にびまん性炎症がみられること，胃酸分泌が高度に障害されること，とした．B 型胃炎の特徴は，胃幽門前庭部にも炎症を認めること，抗壁細胞抗体が陰性であること，胃体部に巣状の炎症がみられると，胃酸分泌が中等度に障害されること，とした．現在，A 型胃炎は自己免疫性胃炎（A 型胃炎）に，B 型胃炎は，Helicobacter pylori（ピロリ菌）感染による慢性胃炎にそれぞれ相当する．なお，A 型胃炎の英語表記は，autoimmune（metaplastic）（atrophic）gastritis が一般的であり，本稿では自己免疫性胃炎と表記する．」（今村裕志.A型胃炎（自己免疫性胃炎）の診断. Gastroenterological Endoscopy 2018;60;1444-1449.）
問題は診断が厄介なのです。上述論文でも遺憾のように書かれています。「確立した診断基準はないため，内視鏡所見，病
理所見，血液検査（貧血，抗壁細胞抗体，抗内因 子抗体，ビタミン B12，鉄など），ピロリ菌検査を あわせて総合的に判断する．」
そういうことで、この診断基準が曖昧な胃の病気は、なぜか一部のマニアックな施設だけに多いという傾向にあり、私などは、「自己免疫性胃炎かもしれませんが、貧血がないので、経過観察しましょう」と言っていたのです。
ところがです。
このような胃体部の萎縮性胃炎でも、乳酸菌による感染が生じていることが2021年にイタリアから報告されたのです。
体部萎縮性胃炎患者の胃内細菌叢組成
Conti L. et al. イタリア、ローマ、サピエンツァ大学
Dig Liver Dis. 2021 Dec;53(12):1580-1587.
概要
バックグラウンド：胃体部萎縮性胃炎 (CAG) では、低塩酸症が胃内細菌の過剰増殖を可能にし、その胃がん発生における役割について議論がなされている。
目的：CAGのない対照と比較して、CAG患者の胃細菌叢の洞/コーパス組成を特徴付ける。
方法：胃がんサーベイランスのために胃内視鏡検査を受けているCAGの既知の組織学的診断を持つ連続した患者と、消化不良または貧血のために胃内視鏡検査を受けているCAGのない患者に関する横断的単一中心研究（55人の患者からの108の生検、年齢の中央値61.5）。各ケース ( n = 23) およびコントロール ( n = 32)からの 1 つの前庭部および 1 つの胃体部生検からのゲノム DNAが抽出されました。胃の微生物叢は、16SrRNA 遺伝子の超可変領域を配列決定することによって評価されました。
結果：細菌の存在量と多様性は、コントロールよりも CAG 症例で有意に低かった ( p < 0.001)。ファーミキューテスはケースで、バクテロイデス
と フソバクテリウムはコントロールでより頻繁でした ( p
< 0.0001)。レンサ球菌（ストレプトコッカス）は症例でより豊富であり (
p < 0.0001)、コントロールではプレボテラ科が多かった ( p < 0.0001)。ストレプトコッカス属は、胃がんのリスクが高いことに関連する重度の OLGA/OLGIM ステージと正の相関がありました。
結論：CAGの胃内細菌叢は、量と複雑さの減少を示しましたが、胃がんのリスクが高い重度の萎縮/化生段階の被験者で増加した、ファーミキューテス、特にレンサ球菌のより高いコロニー形成によって特徴付けられました。
1.はじめに
体部萎縮性胃炎 (CAG) は、腸または仮性幽門の化生および/または線維症に置き換わる胃酸腺の喪失を特徴としています。長期の慢性的なヘリコバクター
ピロリ( Hp ) 感染は、多発性萎縮性胃炎を引き起こす可能性があり、身体制限のある CAG における胃の自己免疫と関連していた [[1]、[2]. 実は、真の胃の常在菌として広く認められている微生物はHpだけなのですが、細菌のゲノム配列解読手法の進歩により、胃内細菌叢の構成についてより詳細なことが明らかになりました。最新では、プロテオバクテリア、バクテロイデス、ファーミキューテス、およびフソバクテリアが、健康な胃で最も頻繁に遭遇する門です [[3]]。CAGは、胃がん（GC）の発症リスクが高いという特徴があり[[4]、[5]. GC のリスクはHP自体に関連している [[6][[7]、[8]. Oxyntic 腺の萎縮はCAG で酸を分泌する壁細胞の喪失を伴い、低酸欠乏状態につながります。[ [3]、[9].
胃の微生物叢に関する文献が増えているにもかかわらず、この分野のデータは依然として矛盾している [[10]]。現在、 Hp胃炎、萎縮性胃炎、または GCなどのさまざまな胃の状態に関連する特定の胃微生物叢プロファイルは確立されていません。Hp胃炎患者の細菌門は、主にプロテオバクテリア ( Hp自体が属する) によって、自己免疫 CAG では Firmicutes
によって、GC では口腔および腸の共生生物によって代表されるようです。他の研究はこれらの結果と歩調を合わせていません[[3]、9、10、11、12.] システマティック レビューでは、Hpは依然として胃疾患の中心的存在であると報告されています。組織学的に証明されたHp陰性の萎縮性胃炎に関する3 つの研究はほとんどありません。
CAGが胃微生物叢の変化に関連している可能性があると仮定して、この研究は、胃体粘膜萎縮のない対照と比較して、連続した一連のCAG患者における胃細菌微生物叢の前庭部および体の組成を評価することを目的としました。
2.材料と方法
これは、2019 年 12 月から 2020 年 2 月の間に、CAG の組織学的診断が既知で、胃の悪性腫瘍サーベイランスのために胃内視鏡検査を受けている連続した患者と、消化不良または貧血のために胃内視鏡検査を受けている患者に対して実施された横断的な単一中心研究です。含まれる患者は、CAG診断の組織学的存在/非存在に従って、症例と対照に分類されました。症例は、成人（18歳以上）で、組織学的に前庭部粘膜の異常を伴うまたは伴わない胃体部萎縮と診断された患者を対象とした。自己免疫性CAGは、幽門に異常のない胃体部から穹窿部の萎縮の有無、および血清IgG自己抗体（PCA）陽性の有無に基づき、多巣性CAGは、過去または活動性のHp感染に伴う幽門および胃体部、穹窿部の膜萎縮の有無に基づき診断された[[4]]。
すべての症例は、粘膜萎縮を確認するためのペプシノーゲンIの血清学的検査、細菌との以前の接触を評価するための抗Hp抗体、および組織学的CAG診断時に収集された血清サンプルのPCAを受けた[[5]、[13]. コントロールは、消化不良または貧血のために胃内視鏡検査を受けている組織学的に正常な胃粘膜または前庭部に限局した胃炎（組織学的に正常な体部酸素性粘膜を有する）を有し、体部粘膜萎縮のない被験者から構成された。
患者が制酸薬を服用していた場合、これらは胃内視鏡検査の少なくとも 3 週間前に中止された。CAGの既知の診断を受けたすべての患者は、制酸薬を使用していなかった。抗生物質は、胃内視鏡検査の少なくとも 3 週間前に中止された。
＜略＞
結果
含まれる55人の被験者（年齢の中央値は61.5歳、範囲は18〜83歳）のうち、23人（41.8％）が組織学的にCAG（症例）と診断され、32人（58.2％）が対照として診断されました。CAG症例のうち、体部萎縮は14例(60.9%)で重度であり、腸体化生(IM)は20例(86.9%)であった。17 (73.9%) は自己免疫を有し、6 (26.1%) は多発性 CAG を有し、4 例では軽度の洞萎縮、2 例では中等度の萎縮がみられた。
3.1 細菌の存在量と多様性
胃生検部位に関係なくCAG症例をコントロールと比較した場合、すべての読み取りで、症例の細菌存在量はコントロールよりも有意に低かった（p <0.0001）。
全体として、合計 32 の門を特定できました。胃内細菌叢の中で最も頻度の高い細菌門は、ファーミキューテス、プロテオバクテリア、およびバクテロイデスであり、続いて、アクチノバクテリア、シアノバクテリア、オムニトロフィカエオタ、イプシロンバクテリア、フソバクテリア、およびパテシバクテリアが続きました。Firmicutes は、コントロールよりも CAG 症例で有意に高頻度でした ( p < 0.0001)。バクテロイデテス( p <
0.0001)、フソバクテリア ( p < 0.0001)、パテシバクテリア ( p = 0.023)、およびスピロヘータ ( p = 0.0001) が最も頻繁でした 。プロテオバクテリアは、CAGの症例と対照に同様の割合で存在していました（p > 0.05）。細菌や真核生物とは異なる古細菌ドメインのメンバーであるナノアーキアエオタは、CAGの症例と対照で同様の割合で観察されました（p > 0.05）。
科レベルでは、合計 261 の胃細菌科を特定でき、最も頻度が高かったのは、レンサ球菌科、プレボテラ科、腸内細菌科、ナイセリア科、フソバクテリア科でした。レンサ球菌科（ p <0.00001）、腸内細菌科（p = 0.0116）、およびファミリーXIバチルス目（p = 0.0129）は、対照よりもCAG症例の胃粘膜でより頻繁に見られましたが、Prevotellaceae（p = 0.0004)、ナイセリア科 ( p = 0.0377)、フソバクテリア科 ( p < 0.0001)、およびプロピオニバクテリア科 ( p = 0.0282) は、コントロールよりも CAG 症例で頻度が低かった。
属レベルでは、726 の異なる属を特定できました。レンサ球菌は対照よりも CAG 症例で有意に多く (16.02% 対 9.59%、p
< 0.0001)、 Gemella、Klebsiella、Rothia、およびMorganella が低い割合 (<2%) で続きました。Idiomarina属は、CAG 症例では 0.04% 存在していましたが、対照群では完全に存在しませんでした ( p = 0.043)。逆に、Prevotella、Prevotella 6、Prevotella 7、Alloprevotella、Neisseria、 Pseudomonas 、Cutibacterium、Fusobacterium、およびレプトトリキア、WWE3クラスのウム、カンピロバクター、パルビモナスおよびペプトストレプトコッカス。いくつかの属は、コントロールでは比較的低いパーセンテージで存在していましたが、CAG 症例では完全に存在しませんでした。とりわけ、 TepidimonasとVariovorax、およびKocuria です。
3.2 OLGA/OLGIM ステージ別の胃内細菌叢プロファイルと CAG 重症度
属レベルでの分類群とOLGA / OLGIMステージによって表されるCAGの重症度との間の正および負の相関が示されています。胃萎縮症 (OLGA スコア) と腸上皮化生
(OLGIM スコア) の両方の重症度とレンサ球菌属、スフィンゴシニセラ属、イディオマリーナ属、アトランティバクター属、シトロバクター属、エンテロバクター属、クレブシエラ属、コサコニア属、モルガネラ属の存在量との間に正の相関関係が示されました。OLGA および OLGIM の重症度段階と次の属との間に負の相関が観察されました。Parascardovia、Lawsonella、Kocuria; バクテロイデス、アリスチペス、タンネレラ; およびブドウ球菌、ラクトコッカス、およびペプトコッカスなどのファーミキューテスの多くの属。
4.ディスカッション
健康な胃と胃の病気の微生物叢に焦点を当てたいくつかの研究が実施されていますが、このトピックに関する私たちの知識は依然として「不可解」と定義することができます[[23]]。現在の研究の主な発見は、CAG症例の細菌の存在量と多様性が低いことによって示されるように、対照と比較してCAGで細菌の複雑さが減少したことでした。[232425]。PCoA 分析は、CAG のケースとコントロールの個別のクラスタリングを示しており、2 つのグループに異なる微生物群集が存在することを裏付けていました。CAGの症例と対照の間の細菌の複雑さと組成のこの違いは、慢性的に炎症を起こした体粘膜と胃酸分泌障害による高いpHの結果として、おそらくCAGの胃内環境が変化したためです。胃酸の清掃の役割は、CAG患者では減少しており、食物や唾液と一緒に飲み込んだ、または口腔微生物叢に由来する、典型的ではない胃内細菌の過剰増殖につながる可能性があります[[11]、[26]、[27]. 通常の状態では、飲み込んだ後、口腔微生物コンソーシアムはさまざまなチェックポイントに従って選択と適応を行います。その最初のチェックポイントは胃酸関門 [[28]]。体のオキシンティック粘膜腺の萎縮による低酸症では、このプロセスが損なわれ、胃腸内細菌症につながる可能性があります。私たちの結果に応じて、いくつかの以前のDNAベースの研究では、CAGの多様性または存在量の減少が示され、GCではさらに[[29]]。対照的に、低塩酸性自己免疫GCAでは、酸分泌胃と比較して、より高い細菌存在量と同等に高い多様性が報告されている[[10]]。現在の論文は 16sRNA 遺伝子の DNA シーケンシングに基づいているが、シーケンシングのための RNA の使用に関する引用された研究 [[10]]、生存可能な活性細菌を考慮し、胃の微生物環境の異なる画像を提供する可能性が高い[[27]]。その上、地理的に異なる研究集団は、異なる環境と生活食習慣のために異なる胃微生物叢を持っている可能性があります[[30]、[31]、体粘膜萎縮症と同様の胃の組織病理学的状態にもかかわらず。
現在の研究では、CAG症例と対照の間の胃微生物叢プロファイルの違いが観察され、主要な細菌門はFirmicutes、Proteobacteria、Bacteroidetes、Actinobacteriaでした。以前の研究では、放線菌、ファーミキューテス、およびバクテロイデスが、 Hp陰性の胃を持つ被験者で最も豊富な門として報告されている[[3]、32、33、34. 現在の研究では、量的な順序は異なりますが、主要な門は類似していました。これまでのところ、全体的な微生物プロファイルにおいて、胃酸分泌の減少に関連する Hp 陰性状態の胃内細菌叢と正常な酸分泌胃との間で厳密な区別を行うことはできなかった
[[10]、[12]、[35]. Firmicutes の最大の割合は、他の低塩酸症患者と比較して自己免疫 GCA の症例で見られた [[10]、[36].
現在の研究は、ファーミキューテスがコントロールよりもCAG症例で有意に頻繁であり、CAG症例の4分の3が典型的な自己免疫GCAおよびPCA陽性であることが判明したため、この発見と歩調を合わせています. 以前に引用された研究とは対照的に[[10]]、我々はバクテロイデテスに続いてフソバクテリアがCAG症例よりも対照でより頻繁に発見された. 私たちの結果は、バクテロイデス属が胃萎縮と負の相関を示した別の研究と一致しています[[37]]。さらに、バクテロイデスとフソバクテリアは、健康な胃に特徴的であることが報告されており、それらは GC 患者の胃の微生物叢で減少していました [[12]]。これらの相反する結果は、多数の異なる細菌の属と科が考慮された多くの以前の胃微生物叢研究のサンプルサイズが比較的小さいためである可能性があり、門レベルでのデータ比較の誤解を容易にもたらします。
属レベルに関しては、文献で入手可能なデータはさらに不均一です。我々と他の研究者らは、非萎縮性粘膜と比較してCAG中のレンサ球菌の存在量の増加を示し、データは胃炎の有無にかかわらず患者の胃液サンプルに基づく研究によっても確認された[[38]]。程度は低いですが、私たちの研究では、CAG症例では対照よりもGemellaの量が多いことも示されました[[36]]。Gemellaは、他の患者グループとは異なり、自己免疫 CAG の症例でのみ見られる属として以前に説明されていた [[10]]、したがって、自己免疫GCAに典型的なように、一般的にコーパス制限され、PCA陽性であるCAGで得られた発見を再度サポートします。
GC に関連する胃の微生物叢は、口腔または腸の共生生物によって特徴付けられると説明されています [[11]、[26]. 現在の研究では、OLGA/OLGIM リスク層別化によって表されるように、レンサ球菌と CAG のより深刻な段階との間に正の相関関係があることを発見しました。レンサ球菌とPrevotellaは、IM を伴う萎縮性胃炎の最も豊富な属として報告されました。[[35]] 別の研究では、GC 標本で連鎖球菌の存在が増加していることがわかりましたが、萎縮性胃炎や筋間膜炎ではそうではありませんでした。[[39]] 日本の研究では、レンサ球菌も GC の検体から検出されました [[40]]（1995年がんセンター Streptococcus
anginosus を同定） 胃の発癌において役割を果たしている可能性があるとして、この口腔共生の興味をそそる. 対照的に、Alloprevotella、Prevotella2、6、7、9、および PrevotellaceaeUCG-001は、より重篤な OLGA/OLGIM ステージと負の相関がありました。また、 Prevotella属が萎縮性胃炎の最も豊富な属の 1 つであるという以前の研究とは対照的に、症例と比較して対照群でより多くのPrevotella属を特定した [[34]]。Prevotellaとレンサ球菌は、口腔と食道の共生生物であり、一時的または活動的な常在胃微生物としての役割はまだ明らかにされていません。残念ながら、現在の研究の結果は、これらのコミュニティが胃の真の住民であるか、変化する微小環境のために胃にコロニーを形成することができた口腔または腸のコミュニティのメンバーであるかを区別することはできません.
Hp感染に関しては、2
人の被験者、1 人のコントロールと 1 人の CAG 患者のみが組織病理学で陽性でした。従来の IgG Hp抗体の ELISA 血清学では、CAG 患者の約 50% が陽性であり、いずれの患者にも活動性感染は認められませんでした。胃の微生物叢の分子分析は、ヘリコバクター科のファミリーとヘリコバクター属が、対照よりもCAG症例で低いことを示しましたが、統計的有意性には達しませんでした。これは、私たちの症例の中で自己免疫CAGを患っている患者の数によって説明されるかもしれません. しかし、ヘリコバクター属は、主に多発性 CAG Hp患者の体内で検出可能でした。-前庭部の組織学で陽性であり、さらに2つの自己免疫CAGの症例では、従来の組織学で陰性でした。これらの発見は、サンプル数が少ないにもかかわらず、 CAG、特に自己免疫CAG患者におけるHpの従来の診断方法の診断結果が不完全であるという疑問を提起し、自己免疫性胃炎の共役者としてのHpの存在の可能性についてはまだ議論されています[[1]、[41]、[42]. おそらく胃の自己免疫の紹介センターでの自己免疫CAGの頻度が高いため、活動的なHp感染の有病率が低いことは、 Hpが残りの微生物集団を支配し、細菌の存在量と多様性の低下につながるため、強みと見なされるかもしれません[[10]、[11]、[27]. したがって、主に組織学的にHp陰性の被験者を調査すると、 Hpによって変色していないより詳細な胃微生物組成が明らかになる可能性があります。GC リスクは主に、 HPが頻繁に消失したときの長年の CAG に関連しています [[30]]。Hp陰性 CAGの胃微生物叢を調査することで、GC のリスクが高い患者の微生物プロファイルを評価することができたはずです。
この研究の限界は、患者が特定の食事アンケートに記入しなかったが、一般的な方法で食事について尋ねられたことでした. 食事が胃腸内細菌叢に影響を与えることはよく知られています [[43]]。現在の分析は、胃内視鏡検査の瞬間の胃微生物叢の組成の写真を提供し、朝食後に絶食している患者で午後の早い時間に実施され、おそらく特定の被験者の消化プロセスの非生理学的な瞬間を表している[[28]]。さらに、胃酸分泌の特定の研究は行われませんでした。しかし、低血清ペプシノーゲンIは、組織病理学的評価のゴールドスタンダードとともに、胃体萎縮の有効な補完マーカーと見なされる可能性があると考えています。比較的小さいサンプル
サイズは、研究の別の制限と見なされる可能性があり、サンプル サイズが小さいと不正確な結果につながる可能性があるため、種レベルは分析されませんでした。症例は対照よりも古く、これが結果に影響を与えた可能性があることを排除することはできませんが、老化に伴う胃微生物叢の変化に関する研究は入手できません.
結論として、組織学的にHp陰性が優勢なCAG症例の胃内細菌叢は、腸内細菌叢の典型的な量と複雑さの減少を示したが、ファーミキューテス、特にレンサ球菌のより高いコロニー形成によって特徴付けれ、より高いOLGA / OLGIMステージの被験者で増加した。 GCのリスク。プロバイオティクス治療または機能性食品および口腔衛生プログラムによる胃微生物叢の調節として、CAGとしての前腫瘍状態の患者の特定の微生物プロファイリングがGCの革新的な予防戦略の特定と開発への道を開くかどうかを理解するには、さらなる研究が必要です。
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レンサ球菌は、乳酸菌の一種です。
レンサ球菌は、胃体部の萎縮性胃炎の際に、ただそこにいる菌なのでしょうか？
著者らは、萎縮性炎から腸上皮化生へと進行するに従い、
よりレンサ球菌が増えることを示し、胃癌との関係を示唆しています。
胃体部に限定していない、一般的な胃ガンでは、
今年の韓国の報告でも、乳案菌の「乳酸桿菌」が増加していました。
doi: 10.1038/s41598-022-08288-9.
6種類の乳酸菌は、いろいろな感染症を引き起こすことがわかっています。
そのなかで、乳酸桿菌とレンサ球菌が胃癌発症に関与しているようです。
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