宇野良治、医師、医学博士
Office Uno Column
ひき続き、再公開します。
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初回公開日：2014年10月25日
プロバイオティクスの素晴らしきプラセボ効果
この国で偽健康食品を「効果あり」とするのは簡単なこと
宇野良治
良さげな人に「効果がありますよ」と、言われれば、
全く効果のない偽薬でも効果が出てしまう。
それが、プラセボ効果である。
心理的な影響であり、
「症状が改善した」
「すっきりした」
「壮快です」
という答えを導くことが出来る。
このプラセボ効果をなくすために、
正しい臨床試験では、本物の薬か、偽物の薬か、飲む人も、薬を渡す人もわからないようにして行うことをマスキング（ブラインド）という。
その割り当てを誰かが選ぶのではなく、ランダムに選ぶのを「無作為化：ランダマイズ」という。
これまで、乳酸菌飲料などの効果については、
このプラセボ効果が大きく、
乳酸菌飲料だとわかって飲んだ結果で、
「とてもよかった」という結果を出す研究報告が多かったため、
これらの研究は信憑性が乏しいとされ、
乳酸飲料を含めたプロバイオティクスを正しく判定するには、
マスキングとランダマイズの両方を行っている研究が必要とされてきた。
そして、2014年9月、非常に厳しい条件をクリアした信憑性のある研究報告が発表された。
その論文は以下である。
Adv Biomed Res. 2014 Jun 25;3:140. doi: 10.4103/2277-9175.135157. eCollection 2014.
The effects of multi-strain probiotic compound on symptoms and quality-of-life in patients with irritable bowel syndrome: A randomized placebo-controlled trial.
Ahmad Shavakhi, Mohammad Minakari, Somaye Farzamnia, Mohammad Saleh Peykar, Golshan Taghipour, Azadeh Tayebi, Huriyeh Hashemi,and Sara Shavakhi1
Department of Internal Medicine, Research Center, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran
1Medical Students’ Research Center, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran
症状や生活の質に問題を有する過敏性腸症候群患者における複数菌株のプロバイオティック化合物の効果：無作為化プラセボ対照試験。
背景：プロバイオティクスは過敏性腸症候群（IBS）の治療に対して有益な効果が示されている。しかし、確固とした研究データは依然と欠如している。我々は、バイオティック化合物のIBSの症状に対する効果および生活の質（QOL）の有効性を評価した。
材料および方法：成人のIBS患者（n = 132）は、無作為に割振りされ、ラクトバチルス株、ビフィドバクテリウム株、ストレプトコッカス（Streptococcus thermophiles）を含む7菌種を含むプロバイオティック化合物とそれに類似したプラセボを食事の後に１日２回14日間連続して投与された。IBS症状の改善は、腹痛や膨満との改善、患者のQOLと腸習慣の改善で評価した。患者は、ベースラインでの症状及びQOLの評価を行った後、治療の1ヶ月後に終了した。
結果：
プロバイオティクス群とプラセボ群の両方で腹痛や膨満の重症度の減少があった（P <0.001）が、2群間で差はなかった（ｐ> 0.05）。排便習慣改善は、プロバイオティックの33.3％およびプラセボ群の36.5％で観察された（P = 0.910）。治療後のQOLにおいて両群間に有意差は認められなかった（P> 0.05）。
結論：
私たちは、IBSの治療において、複数菌株のプロバイオティック化合物の2週間の治療はプラセボと比較して、何ら有益な効果は認められなかった。この問題に関しては明確な結論の前にさらなる、臨床試験が必要と思われる。
INTRODUCTION
Irritable bowel syndrome (IBS) is the most common functional bowel disorder characterized by abdominal pain/discomfort accompanying with disturbed bowel habits. It is estimated that 3-15% of the general population have IBS world-wide, modestly more prevalent in women than in men.[1] IBS possesses a chronic nature and affects patients physically, psychologically and economically and therefore, it is associated with impaired quality-of-life (QOL) and causes a major economic burden.[2]
The pathophysiology of IBS is still not completely understood. Studies have shown that the etiology is most likely multifactorial and abnormal brain-gut interaction, food intolerance; altered microflora, post-infectious or inflammatory changes and genetic and psychological factors contribute to the pathogenesis of IBS.[3,4] Heterogeneous pathophysiology and nature of IBS has a substantial impact on the efficacy of therapies for IBS. Only few therapies have been found to be effective in IBS treatment and treatments are not satisfactory in about half of the patients.[5]
The role of altered gut microbiota in the pathogenesis of IBS is highlighted by evidences showing changes in fecal and mucosa associated microflora, post-infectious IBS phenomenon and the link with intestinal bacterial overgrowth and dysregulation of mucosal immune system. Therefore, investigators have tried to see the effects of alterations in the intestinal microflora on IBS symptoms.[6] In this regard, the role of probiotics for intestinal functions and altered bowel microbiota, found in patients with IBS, has drawn attention toward these agents. Previous studies have shown beneficial effects of probiotics in the treatment of IBS and their safety has also contributed in to their popularity.[7,8,9] However, the benefits are likely to be strain-specific[10] and Bifidobacterium infantis has resulted in significant improvement in almost all IBS symptoms.[9]
Based on some evidence, a mixture of probiotics that contains several species of bacteria could be more effective than a single species of bacteria in the treatment of some gastrointestinal diseases. It is assumed that multi-strain probiotics have synergistic effects that increase their effectiveness.[11,12] However, whether a probiotic mixture is more effective than a single agent in treatment of IBS is emained un-answered yet. Another remained concern is the world-wide generalizability of current studies results. Almost all clinical studies with microbial therapies are carried out with people from developed countries.[7,8,9] Since, there is a variety in gut flora between different world's regions[13,14] the efficacy of probiotics may be affected by different ethnic groups of patients from different countries. There is no published report about probiotics efficacy on IBS treatment in Iran yet. Moreover, most of the previous studies are limited by small sample size.[15] Considering the above mentioned questions and lack of qualified studies, the purpose of our study was to evaluate the efficacy of a multi-strain probiotic compound, Balance® (Protexin Co., Somerset, UK), in the treatment of Iranian IBS patients. Balance® contains seven species of bacteria including Lactobacillus and Bifidobacterium species that separately have been shown helpful for treatment of IBS.[9,16] We hypothesized that this probiotic compound would decrease symptoms of IBS and increase the QOL.
イントロダクションのポイント：これまで、乳酸菌などのプロバイオティクスが過敏性腸諸侯群に有効か否かの研究は、先進国で行われ、その研究での対象者数も少ないのもが多い。イランでは、日常的にそのような飲料を常用しておらず、また、その有効性などのコマーシャルもない。すなわち、バイアスの少ない大きな対象者数の研究である。
RESULTS
A total of 160 patients were evaluated during the study period. Twenty eight patients were not included owing to unwillingness to participate, receiving antibiotics or probiotics at the time of the study. Thus, 132 patients were randomized into the probiotic and placebo groups. Three patients from the placebo group did not come for follow-up evaluations, not due to drug side effects. Thus, 129 patients completed the trial; 66 patients in the probiotic and 63 ones in the placebo group. Mean age was 36.2 ± 9.3 years and 85 (65.9%) cases were female. The two groups were similar regarding demographic and baseline clinical characteristics [Table 1].
After the treatment period, there was a significant decrease in abdominal pain severity in both the probiotic (P < 0.001) and the placebo (P = 0.001) groups. There was no difference between the two groups in this regard (P = 0.558). Furthermore, distension severity decreased significantly in both probiotic (P < 0.001) and the placebo (P < 0.001) groups, but no difference was observed between the two groups in this regard (P = 0.673). Improvement in bowel habit was observed in 33.3% of the probiotic and 36.5% of the placebo group (P = 0.910). With regard to QOL, an improvement was observed in the probiotic (P = 0.008), but not in the placebo group (P = 0.175); though, there was no significant difference between the two groups in this regard (P = 0.372), Table 2. Further analysis in each subgroup of bowel habit did not change these results. In the probiotic group, three patients experienced mild abdominal pain and nausea at the beginning of therapy, which disappeared by continuing the drug. No specific side-effect was reported in the placebo group.
DISCUSSION
The aim of the present study was to evaluate the efficacy of a multi-strain probiotic compound, which contains seven species of bacteria includingLactobacillus and Bifidobacteriu species in the treatment of Iranian IBS patients. We found no beneficial effects for this probiotic compound over placebo in reliving IBS symptoms. Although there was a statistically significant improvement in QOL score in the probiotic group, this change was not clinically important, which might be due to short duration of the study.
Previous studies on the efficacy of multi-strain probiotic compounds in the treatment of IBS have provided different results.
IBSの治療における多菌株のプロバイオティック化合物の有効性に関するこれまでの研究では、異なる結果が報告されてきた。
Two small studies by Kim et al. on a probiotic compound containing Bifidobacterium, Lactobacillus and Streptococcus salivarius species for 4-8 weeks found beneficial effects of these probiotics over placebo only for bloating and flatulence symptoms.[19,20]
キムらによる二つの小規模な研究ではビフィドバクテリウム、ラクトバシラス及びストレプトコッカス·サリバリウス種を含むプロバイオティック化合物は、4〜8週間で、膨満や鼓腸の症状改善はプラセボを上回り、プロバイオティクスの有益な効果を得た。
Ki Cha et al. have evaluated a probiotic mixture containing Lactobacillus and Bifidobacterium and S. thermophiles for 8 weeks and found an overall response rate of 48% versus 12% with placebo; though, it had no significant effect on individual symptoms.[21]
キチャらは乳酸菌とビフィドバクテリウムとS. thermophilesを含むプロバイオティクス混合物を8週間で評価し、有効率48％で、12％のプラセボよりも高い効果を得た。しかし、それは個別の症状に有意な影響を及ぼさなかった。
The study by Williams et al. on a combination of Lactobacillus and Bifidobacterium species also found greater improvement in IBS symptom severity and also in QOL compared with placebo over the 8-week intervention period.[22]
ウィリアムズらによる研究。乳酸菌とビフィドバクテリウム種の組み合わせにも8週間の介入期間にわたるプラセボと比較してQOLにも大きなIBSの症状の重症度の改善を見出した。
Two other studies by Kajander et al. showed that a probiotic mixture of Lactobacillus and Bifidobacterium species for 5 months can stabilize the intestinal microbiota and alleviate IBS symptoms.[23,24]
Kajanderらによる二つの他の研究では、5ヶ月間の乳酸菌とビフィドバクテリウム種のプロバイオティクス混合物が腸内細菌叢を安定させ、IBSの症状を緩和できることを示した
In contrast to these reports, the study by Søndergaard on a probiotic fermented milk containing Lactobacillus and Bifidobacterium species has found no special effect over acidified milk for 8 weeks.[25]
これらの報告とは対照的に、乳酸菌及びビフィドバクテリウム種を含むプロバイオティクス発酵乳に関するSøndergaardによる研究では、8週間の酸性化乳の上に特別な影響は見られなかった.
A similar study by Simrén et al. also found no positive effect of such treatment. [26]
Simrénらによる同様の研究では、このような治療では全く有用な効果は認められなかった。
Our study also found no beneficial effects of multi-strain probiotic over placebo in the treatment of IBS.
私たちの研究はまた、IBSの治療でプラセボを上回る複数株のプロバイオティクスの有益な効果は認められなかった。
According to systematic reviews and meta-analyses on this subject, there is a considerable heterogeneity among previous clinical trials regarding study design, which prevent a clear conclusion. Studies are different considering the duration of treatment (2 weeks to 5 months), outcome assessments and the type and amount (drug dose) of intervention.
このテーマに関するシステマティックレビューとメタ分析によると、明確な結論を防ぐ研究デザインに関する以前の臨床試験のうち、かなりの不均一性が存在する。研究は、介入の治療期間（5ヶ月2週間）、アウトカム評価と種類と量（薬剤投与量）を考慮異なっている。
Future studies should follow Rome Committee recommendations for appropriatedesign of clinical trials in this field.[27]
今後の研究は、この分野での臨床試験を適切に設計するためのローマ委員会の勧告に従うべきである。
文献
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5. American College of Gastroenterology Task Force on Irritable Bowel Syndrome. Brandt LJ, Chey WD, Foxx-Orenstein AE, Schiller LR, Schoenfeld PS, et al. An evidence-based position statement on the management of irritable bowel syndrome.Am J Gastroenterol. 2009;104(Suppl 1):S1–35.
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11. Chapman CM, Gibson GR, Rowland I. Health benefits of probiotics: Are mixtures more effective than single strains? Eur J Nutr. 2011;50:1–17.
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26. Simrén M, Ohman L, Olsson J, Svensson U, Ohlson K, Posserud I, et al. Clinical trial: The effects of a fermented milk containing three probiotic bacteria in patients
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28. Gholamrezaei A, Nemati K, Emami MH. Which end point is more comprehensive in reflecting changes in irritable bowel syndrome treatment trials? Am J Gastroenterol. 2009;104:2859.
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さて、データをみてみよう。
乳酸菌などのプロバイオティクスを摂取した後に、
腹部膨満とQOLが改善している。
これは、すごい効果だと思ってしまう。
この低下は統計学的に有意差もあり、飲んだ人の症状を改善したと導かれる。
乳酸菌飲料で、このような報告が日本でされてきたのが1980年代、1990年代である。
そのため、「トクホ」を国が認めたのか？
ところが、
プラセボでも同じような傾向があるのだ。
このデータも前後で統計学的有意差があった。
では、2つのデータを重ねてみよう。
プロバイオティクスとプラセボは統計学的に同じと判断される。
すなわち、乳酸菌などが入っていなくても、効果があるかもしれないと思って飲むと、
症状が改善したということであり、
単なるプラセボ効果ということになる。
つまり、プロバイオティクスの効果はない。
同様にQOLでも同じであった。
改善率、改善幅はほぼ同じ！
改善の度合いは、プロバイオティクスも、プラセボも同じ。
つまり、プラセボ効果以外、なんの効果もないのである。
私は、この研究結果を信じます。
なぜなら、この研究で使用したのが、乳酸菌なと多数入っているカプセルと、似たようなカプセルの実験だからである。
ヨーグルトや乳製品を実際に飲ませるという研究では、プラセボとして牛乳に酢を入れたような同じような味付けをした物を使用することが多いが、それは、本物か、偽物か、すぐに違いがわかってしまい、ブラインドにはならない。特に、クロスオーバー試験は、被験者が比較できるので無意味である。しかし、カプセルでは味や外観に違いがない。。。そのため、この研究は、信憑性がある。
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しかし、初めの図だけ見せて、
「こんなに効果があるんです！」
というのが、よくテレビのバラエティーや深夜番組でやっていることです。
そして、これからも、そのような稚拙な方法で、
国の認可を受けて、
特定○○食品などと表示されて、
今以上に、
日本中にあふれることになるでしょう。
それが、
ただの甘い水で、
体に害はないのであれば、
経済活性のために必要なのかもしれません。
しかし、
有効性がないだけではなく、
摂取によって有害事象を生じる危険性が実際にあるのです。
これまで、わかっていることは、
①乳酸菌などの発酵性の食品で、腸管にガスが増える。
②腸管のガスは慢性便秘、過敏性腸症候群の症状を悪化させる。
③乳酸菌製品にオリゴ糖を添加した製品では、オリゴ糖がさらに腸内のガス産生を促し、症状が悪化する。
④乳酸菌製品に添加されている異性化糖（果糖ぶどう糖液糖など）を毎日摂取していると肥満、脂肪肝になる。
これらによる日本の長期的経済的損失
（医療費増大、労働力低下、労働人口減少、生保増加）
は、
トクホ等の消費による一過性の経済効果を上回るでしょう。
確かに、
トクホなどの表示がないにもかかわらず、
「○○○に効く」というイメージで、販売しているような、
もっと悪い商品が日本にあります。
たとえば、「すっきり」とか「良い朝を迎える」、「若返った」「整った」など
ギリギリのラインで宣伝しているデタラメ健康商品が山ほどあります。
その意味から、
稚拙な研究であっても、なんらかの証拠を出させることは、
必用かもしれません。
ただ、被害による補償、賠償の問題を明確にすべきです。
「有害事象が疑われた場合は、第三者機関による検証を要し、その検証費用は会社が負担しなければならない。有害事象が確定した場合は、それに対してすみやかに賠償する責任を負う」
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2022年9月29日
セカンドオピニオンを受け付けたところ、
多くの人が困っている現状が見えてきました。
いくら苦しいと言っても、医者は次のように言います。
「大丈夫、ガンはありません」
「苦しくとも、ガンじゃないからいいでしょう。」
「苦しい？検査してなにもないので、精神的なものです。」
しましには、こう言われます。
「私は、あなたを治せません。他のところで診てもらってください。」
私自身、そう言っていたのです。
あの頃の患者さんに謝ります。
by 宇野
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