メモリアルスローンケタリングがんセンター（MSKまたはMSKCC）は、
1884年にニューヨークがん病院として設立された、
ニューヨーク市のマンハッタン地区にあるがん治療および研究機関であり、
世界で最大かつ最古の民間のがんセンターである。
その施設から、多くの著者を並べた論文が公開される間にプレリリースされた。
合計520の胃がんの細菌叢が調査された。これは、これまでで最高の数の分析である。
この研究の責任者は胃癌のロボット手術で世界的に有名なVivian E Strongである。
筆頭著者は彼女に指導されたMiseker Abateである。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35822725/
Ann Surg. 2022 Jul
13. doi:10.1097/SLA.0000000000005587. Online ahead of print.
胃癌における新しい微生物叢の特徴：2つの独立したコホート後向き分析
A Novel Microbiome Signature in Gastric Cancer: A Two
Independent Cohort Retrospective Analysi
Miseker Abate 1 2 3, Elvira Vos 1, Mithat Gonen 4, Yelena Y Janjigian 5, Mark Schattner 6, Monika Laszkowska 7, Laura Tang 6, Steven B Maron 5, Daniel G Coit 1, Santosh Vardhana 2, Chad Vanderbilt 6, Vivian E Strong 1
1. 胃および混合腫瘍サービス、外科、メモリアルスローンケタリングがんセンター、ニューヨーク、ニューヨーク。
2. ヒト腫瘍学および病因プログラム、メモリアルスローンケタリングがんセンター、ニューヨーク、ニューヨーク。
3. ニューヨーク長老派病院、ワイルコーネル医学、外科。
4. ニューヨーク州ニューヨークのメモリアルスローンケタリングがんセンターの疫学および生物統計学部。
5. 消化器腫瘍学サービス、医学部、メモリアルスローンケタリングがんセンター、ニューヨーク、ニューヨーク、アメリカ合衆国。
6. ニューヨーク州ニューヨークのメモリアルスローンケタリングがんセンター病理学科。
7消化器内科、肝臓内科、および栄養サービス、医学部、メモリアルスローンケタリングがんセンター、ニューヨーク、ニューヨーク、アメリカ合衆国
概要
目的： 微生物叢は癌の発生に重大な影響を与えると仮定されています。胃がんでは、ピロリ菌は確立されたクラス１の発がん物質です。ただし、腫瘍内微生物叢の追加の生物は、胃がんの病因と進行に重要な役割を果たします。この研究では、胃がん内に存在する微生物の全スペクトルを特徴づけ、分子サブタイプ間の違いを特定します。
方法： 複数の次世代シーケンシングプラットフォーム間で一般化できる微生物叢バイオインフォマティクスパイプラインが開発されました。アルファ多様性と濃縮の微生物プロファイルは、人口統計学的に異なる2つの大きなコホート、（1）内部メモリアルスローンケタリングがんセンター（MSKCC）および（2）がんゲノムアトラス（TCGA）コホートに対して生成されました。合計520の胃がんサンプルを、腫瘍に隣接する非悪性サンプルを選択するために比較しました。胃がん分子サブタイプ間の微生物叢の違いが特定されました。
結果： 非悪性サンプルと比較して、胃がんはMSKCCコホートとTCGAコホートの両方で微生物多様性を有意に減少させました（P <0.05）。ピロリ菌、乳酸桿菌、連鎖球菌、プレボテラ、およびバクテロイデスは、非悪性組織と比較した場合、胃がんサンプルで有意に濃縮されていました（P <0.05）。マイクロサテライト不安定性の高い胃がんは、他の胃がん分子サブタイプと比較して明確な微生物濃縮を示しました。
結論： 胃がんの患者では、微生物の多様性と種の濃縮の明確なパターンが特定されました。胃がんの進行と治療反応のスペクトルが多様であることを考えると、独自の微生物の特徴を理解することで、治療の主要な微生物標的を探索するための展望が得られます。
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前書き
人間の細菌叢とは、ヒトの体内や体表面に生息する細菌、バクテリオファージ、真菌、原生動物、ウイルスなどの微生物のゲノムを集積したものと定義されている。2001年、アメリカの分子生物学者Joshua Lederbgergは、「健康と病気の決定要因としてこれまでほとんど無視されてきた、私たちの体内空間を共有する常在微生物、共生微生物、病原微生物の生態的コミュニティを意味する」という用語を作った。細菌叢と疾患発症の関係を調査する最も高度に研究されている分野の一つが、がん、特に胃がんです。胃がんは、世界でがん関連死亡の第3位の原因であり、毎年100万人以上の新規患者が診断されている。ピロリ菌感染は、胃がんの最も強い既知の危険因子であり、世界保健機関によってクラスIの発がん性物質に分類されている。
ピロリ菌は依然として胃がん発症の最も重要な原因菌であるが、より広範な微生物叢もまた、胃がん発症に関与していることが示唆されている。微生物相の異常は、直接的な遺伝毒性を介して、また胃の炎症を持続させることによって、発がんを促進することが示されている。
l Ferreira RM, et al. Gastric microbial community
profiling reveals a dysbiotic cancer-associated
microbiota. Gut 2018; 67 (2): 226-236.
l Coker OO, et al. Mucosal microbiome dysbiosis in gastric carcinogenesis.
Gut 2018; 67 (6): 1024-1032
さらに、胃がん患者の小規模集団におけるいくつかの研究では、乳酸および脂肪酸の産生を通じて持続的な局所炎症を促進する特性を持つ特定の微生物が胃がんで濃縮されていることが特徴として示されている。
l Dias-Jácome E, et al. Gastric microbiota and carcinogenesis: the role of
non-Helicobacter pylori bacteria - A systematic review. Rev Esp Enferm Dig 2016;
108 (9): 530-540.
l Hu YL, et al. The Gastric Microbiome Is Perturbed in Advanced Gastric
Adenocarcinoma Identified Through Shotgun Metagenomics. Front Cell Infect Microbiol
2018; 8: 433.
結果
胃がんサブタイプにおける微生物濃
胃がんの分子サブタイプのうち、腸管およびびまん性サブタイプ内では、微生物の統計的な有意な濃縮は見られなかった。しかし、細菌属は乳酸桿菌、連鎖球菌、プレボテラ、フソバクテリウム、セレノモナス、およびポルフィロモナスは、IMPACTおよびTCGAコホートの両方で他のサブタイプと比較してMSI高GCサブタイプに濃縮されていることが示された。乳酸桿菌は両コホートで未調整オッズ比分析により統計的に濃縮されており、残りの細菌は一方のコホートで統計的に濃縮され、もう一方のコホートで有意になる傾向を示しています。
ディスカッション
本研究では、これまでで最大の胃がん患者集団の胃内細菌叢を解析した。その結果、非悪性腫瘍組織と比較して、胃がん組織における微生物の多様性が有意に減少していることを発見した。また、有意に濃縮された5つの主要な細菌を同定した。バクテロイデス、ピロリ菌、乳酸桿菌、連鎖球菌およびプレボテラである。胃がんの病因において、ピロリ菌以外の微生物の潜在的な役割を示唆する証拠が増えてきているため、これらのユニークな腫瘍内微生物の同定は、胃がんのプロセスに関する我々の現在の理解を高めるものである。今後、これらの微生物が GC の予後や治療効果に与える生物学的影響を調査することが可能である。
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ピロリ菌による発癌のメカニズムとして、胃組織に炎症が生じ、宿主細胞の突然変異が増加することが提案されている。関連する主要な経路は、フリーラジカルの産生の増強、炎症の強度を高めることが知られている病原性因子、CagA、VacA、OipAの放出、慢性感染を増やし、がんの攻撃性と転移をサポートすることが知られているタンパク質転写因子、NF-κBの活性化である。 長期の炎症は、がんの進行をもたらす前がんカスケードを誘発し続ける一酸化窒素の蓄積をもたらしている。
ピロリ菌の除菌は、胃がんリスクの低下と 胃がん患者の予後の改善につながるが、慢性炎症のダメージから生じる腸上皮化生のような変化の一部は不可逆的である。
l Muzaheed. Helicobacter pylori Oncogenicity: Mechanism, Prevention,
and Risk Factors. ScientificWorldJournal 2020; 2020: 3018326-3018326
l Kiriyama Y, et al. Gastric-and-intestinal mixed intestinal
metaplasia is irreversible point with eradication of Helicobacter pylori. Open
Journal of Pathology 2016; 6 (02): 93
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さらに、ピロリ菌 による胃癌リスクは、ベースラインの前癌病変の種類と重症度により異なることが確立されている。ピロリ菌による低悪性度異形成の患者は、高悪性度異形成の患者に比べて
胃がん のリスクが減少する（それぞれ 0.6% 対 6.0%）。また、萎縮性胃炎の患者は、腸上皮化生の患者に比べて
胃がんの年間リスクが減少する（それぞれ 0.1% 対 0.25%）。さらに、ピロリ菌
に対する除菌療法の成功後も、後期には 胃がん リスクが増加する。
l De Vries A, et al. Helicobacter pyloriEradication and Gastric
Cancer: When Is the Horse Out of the Barn? Official journal of the American
College of Gastroenterology| ACG 2009; 104 (6): 1342-1345. 34
そのため、ピロリ菌を除菌するだけでは十分ではない。したがって、ピロリ菌に起因する胃がんの病態および進行の変化を伝播し、重症度を高める可能性のある因子および生物を同定することが極めて重要である。
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我々の研究および文献で胃がん に豊富に含まれることが示され、胃がんの病因に寄与する可能性がある生物の一つが、グラム陽性耐気性嫌気性菌である
乳酸桿菌である。
l Li Z-P, et al. Overgrowth of
Lactobacillus in gastric cancer. World J Gastrointest Oncol 2021; 13 (9):
1099-1108.
l Wang L, et al. Gastric mucosa-associated microbial signatures of
early gastric cancer. Frontiers in microbiology 2020: 1548.
そのメカニズムとして、バクテリオシン、乳酸、過酸化水素の産生による腫瘍細胞の増殖促進、ヒト成人線維芽細胞を多能性細胞に変える多能性マーカーとして知られるNANOGの発現亢進などが提案されており、乳酸菌の直接的な発がん促進作用が示唆されている。さらに、ピロリ菌と同様に、乳酸桿菌は大量の N-ニトロソ化合物を産生し、上皮細胞による変異誘発、血管新生、発がん原遺伝子の発現を促進し、発がんにつながる可能性があることが示唆されている（Li Z-P, et al.）。
また、通性嫌気性菌である連鎖球菌（乳酸菌に含まれる）は、我々の研究において胃がん有意に濃縮されていることが判明し、文献上の知見と一致した。
l Coker OO, et al. Mucosal microbiome dysbiosis in gastric
carcinogenesis. Gut 2018; 67 (6): 1024-1032.
l Chen X-H, et al. Mucosa-Associated
Microbiota in Gastric Cancer Tissues Compared With Non-cancer Tissues.
Frontiers in microbiology 2019; 10: 1261- 1261.
同定された主要な種は、ストレプトコッカス・アンギノサスであった。乳酸桿菌の硝酸塩還元活性とは対照的に、ストレプトコッカス・アンギノサスは硫酸塩還元菌であり、宿主上皮細胞に炎症性サイトカインを誘導することが示されている（Coker OO, et al.）。
連鎖球菌はピロリ菌除菌後の萎縮性胃炎や腸上皮化生で増加することが示されているため、宿主炎症反応の伝播に関与して組織にさらなるダメージを与え、胃がんの病因および進行に付加的役割を提供する可能性がある。
l Sung JJY, et al. Gastric microbes
associated with gastric inflammation, atrophy and intestinal metaplasia 1 year
after Helicobacter pylori eradication. Gut 2020; 69 (9): 1572-1580.
最後に、プレボテラおよびバクテロイデスは、バクテロイデス門の嫌気性グラム陰性菌で、いくつかの研究でGCに富むことが示されている。
l Dias-Jácome E, et al. Gastric microbiota and carcinogenesis: the
role of non-Helicobacter pylori bacteria - A systematic review. Rev Esp Enferm
Dig 2016; 108 (9): 530-540。
l Sung JJY, et al. Gastric microbes associated with gastric
inflammation, atrophy and intestinal metaplasia 1 year after Helicobacter
pylori eradication. Gut 2020; 69 (9): 1572-1580.
l Barra WF, et al. Gastric Cancer Microbiome. Pathobiology 2021; 88
(2): 156-169
プレボテラの炎症促進機能は、前癌カスケードに関与する酸化ストレスを追加する強力な酸化還元タンパク質であるチオドキシンの産生に関与している。
l Hofer U. Pro-inflammatory prevotella? Nature Reviews Microbiology
2014; 12 (1): 5-5.
一方、バクテロイデスはピロリ菌と同様に、持続的で低レベルの炎症を引き起こす能力によって、他の悪性腫瘍の発癌に寄与している。そのメカニズムとしては、上皮細胞における炎症性サイトカインIL-8の刺激、上皮の増殖をもたらすβカテニン核内シグナルにつながるE-カドヘレン切断、ピロリ菌病原性因子と同様に前がん分化のリスクを増大させ発がんを助長する毒素の発現などが報告されている。
l Keenan JI, Frizelle FA. Bacteria flying under the radar: linking a
bacterial infection to colon carcinogenesis. Infect Agent Cancer 2014; 9:
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l Mantovani A, Allavena P, Sica
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