Yoshiharu Uno, MD, PhD
私のメールは新しい論文が次々と送られてくるシステムにしている。
そのなかで、驚いた論文があった。
何かの間違いではないか？
何回も読みかえした。
季節性のコロナに感染して、抗体のある人は、新型コロナに感染すると、より悪化しやすいというのだ。
新型コロナウイルスが流行する前は、通常の風邪のコロナウイルスは毎年冬に流行し、風邪の30％程度を占めていた。その種類は4種類あり、ほとんど死亡しないが、4種類あるので、ひとつが治って、すぐに他のウイルスに感染することもあった。つまり、通常の風邪のコロナの場合、抗体の免疫によって、他の種類のコロナに感染しないということはなかったのは事実である。しかし、日本での新型コロナ感染が欧米に比して穏やかである理由、つまり、日本特有のファクターXについて、これら通常のコロナに日本人は感染した既往があって、それによる抗体によって、新型コロナウイルスの発症を予防したり、重症化したりしているのではないか？という、「交差免疫」説が注目を浴びてきた。
ところがである。
急に、科学者たちは、
コロナでは交差免疫が悪影響を及ぼすと言い始めたのだ。
JAMA
Network：January 26, 2022
COVID-19 and the Common Cold—Preexisting Coronavirus
Antibodies May Hinder SARS-CoV-2 Immunity
COVID-19と一般的な風邪—
既存のコロナウイルス抗体がSARS-CoV-2免疫を妨げる可能性がある
季節性コロナウイルス4種類＾うち2種類はSARS-CoV-2と同じベータコロナウイルス）により、風邪の約30％が引き起こされる。これらの病原体に対する抗体は、COVID-19を撃退するのに役立つどころか、SARS-CoV-2の免疫反応を妨害する可能性が、最近の研究で示唆されている。これらの既存の抗体はどこにでもあるものだが、個人の抗体のレベルは、感染に対する免疫から重篤な呼吸困難や死亡に至るまで、この新型コロナウイルスに対する幅広い反応の要因になっている可能性がある。
バックグラウンド
COVID-19の大流行が始まって以来、科学者たちは季節性コロナウイルスに対する免疫が、新しいが関連するウイルスであるSARS-CoV-2の感染にどのように影響するかを調査してきた。小児科の教授であり、ウェイル・コーネル医学のゲイル・アンド・アイラ・ドルキエル小児保健研究所の科学者であるパトリック・ウィルソン博士によると、SARS-CoV-2感染症では、既存の感冒コロナウイルス抗体が活性化するとの報告が相次いでいるという。昨年、ウィルソンと当時彼が所属していたシカゴ大学の同僚たちは、重症の急性SARS-CoV-2感染者には、普通の風邪コロナウイルスに反応する抗体分泌B細胞が相当数存在することを発見した。この細胞は、高度に変異した可変的な遺伝子を持っており、おそらく患者が新型コロナウイルスに感染する前から存在していたことを示している。COVID-19への影響については、ペンシルバニア大学の2021年初期の研究で、風邪のコロナウイルスに対する既存の抗体はSARS-CoV-2防御と相関がないと結論づけている。
しかし、全体的な知見は一貫していない。最近の医療従事者研究の主執筆者で、研究が行われたセント・ジュード小児研究病院の免疫学准教授であるMaureen McGargill博士によれば、研究の範囲、参加者、方法が異なるため、どちらともいえないとのことだ。「これらの警告を念頭に置いて、高レベルの一般的なコロナウイルス免疫が有益であると結論付けた7つの報告があり、4つは有害であると報告し、3つは影響がなかったと報告しました」とMcGargillはJAMAに電子メールで書いた。
今年1月にCell Host & Microbe誌に発表されたこの研究では、St Judeの研究者らとともに、風邪のコロナウイルスに対する既存の免疫レベルの違いが、SARS-CoV-2に感染する可能性や感染後の結果の多様性に影響を与えるかどうかを調査した。
「ある人が他の人よりSARS-CoV-2に感染しやすい理由はまだわかっていないので、これは重要な研究です」と彼女は説明している。
研究デザイン
研究者らは、COVID-19 （SJTRC）研究に関連するウイルスおよび宿主因子のセントジュード追跡に志願した1200人以上の病院従業員からのデータを分析しました。感染症と免疫学の基礎および臨床研究者は、SARS-CoV-2免疫応答の複数の側面とCOVID-19感受性に影響を与える可能性のある要因を追跡するプロジェクトを開発した。この研究で：
参加者はベースラインの血液サンプルを提供し、SARS-CoV-2感染の鼻腔スワブスクリーニングを毎週受けた。
陽性と判定された人は、その後の2つの時点で血液サンプルも提供した。
感染しなかった人は、COVID-19のワクチン接種後に血液サンプルを提供した。
2009年のH1N1インフルエンザ流行時に、SJTRCの研究者たちは、感染前の個人からベースライン検体を収集することの重要性を学びました。そこで、COVID-19試験では、感染前またはワクチン接種前の血液サンプルを収集するようにした。McGargill博士によれば、このため、研究者らは、SARS-CoV-2感染前と感染後の同一人物から抗体レベルを測定することができた。また、より包括的な分析を行うため、3種類の抗体（IgM、IgG、IgA）を測定し、既存の風邪コロナウイルス免疫がSARS-CoV-2に感染したマウスにどのような影響を与えるかも調べた。
結果
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ほとんどすべての参加者は、4つの一般的な風邪コロナウイルスすべてに対して事前に免疫を持っていましたが、抗体レベルは参加者間で劇的に異なっていた。
·
ほぼすべての参加者が、4つの季節性ウイルスすべてに対するIgG抗体を持っていた。IgM抗体は最も一般的ではなかった。
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既存の季節性ベータコロナウイルス抗体は、SARS-CoV-2感染後に増加した。これは、「バックブースト」として知られる免疫学的現象である。いくつかの参加者では、季節性ベータコロナウイルスの1つに対するIgG抗体が感染から5日以内に増加した。患者の50％以上で、両方の季節性ベータコロナウイルスに対するIgA抗体が10日以内に増加した。
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ただし、既存の一般的な風邪抗体の高レベルは、SARS-CoV-2感染からの保護に関連付けられていなかった。
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対照的に、高レベルの既存の一般的な風邪抗体は、感染後のSARS-CoV-2に対するより高い抗体レベルと関連しており、これは、より大きな疾患の重症度の指標でした。しかし、重症になった参加者はほとんどいなかったため、一般的な風邪抗体レベルが重症のCOVID-19に影響を及ぼしているかどうかを調べる能力が制限されていた。
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ベースラインの季節性抗体レベルもワクチン接種後の増加したレベルも、ワクチン接種後のSARS-CoV-2抗体レベルと相関していなかった。
·
動物モデルでは、一般的なコールドコロナウイルスタンパク質による事前の免疫化により、マウスがSARS-CoV-2中和抗体を生成するのが大幅に抑制された。
「これらのデータを総合すると、ベータコロナウイルスIgAおよびIgGの既往は、ワクチン接種ではなく、感染後のSARS-CoV-2に対する高い抗体反応と相関することが示された」と、研究者は記した。"感染後のSARS-CoV-2抗体の増加は、より大きな疾患と相関していることから、これらの知見は、既存のベータコロナウイルスIgGとIgAが、SARS-CoV-2に対する免疫反応に負の影響を与え、その結果、抗原の持続時間が長くなり、より多くのSARS-CoV-2抗体となる可能性を提起した "と述べている。
科学者たちの主張
McGargillによれば、SARS-CoV-2感染後早期に感冒性コロナウイルスに対する免疫が増強されることは、メモリーB細胞が初期免疫反応に寄与していることを示しているという。さらに、IgG抗体やIgA抗体の前にIgM抗体が多く観察されなかったことから、初期抗体反応は適応力の高いナイーブB細胞ではなく、メモリーB細胞に由来することも示唆された。これらのことは、SARS-CoV-2の免疫反応の一部が、過去の風邪の発作によって刷り込まれていることを示唆している。McGargill博士の研究チームは、これらのデータを総合すると、風邪のコロナウイルスに対する既存の免疫レベルのばらつきが、SARS-CoV-2感染後の経過に影響を与える可能性のある1つの要因であることを示唆していると考えている。関連性はあるが異なるコロナウイルスに対する既往免疫が、新しいコロナウイルスに対する免疫を阻害している可能性があるのだ。
年齢に関する注意点
研究者らは論文の中で、高齢者の既存のコロナウイルス抗体のレパートリーは、若年者のそれよりも適応性が低く、後者のグループのCOVID-19疾患の重症度が低いことの説明に役立つかもしれないと推論しています。この概念は、異なるインフルエンザウイルス亜型に対する免疫を調査した先行研究から得られている。Wilsonは、2019年の研究の1つで、個人が年齢を重ね、さまざまな病原体に遭遇すると、変異して適応できるB細胞の割合が減少し、より特異的なメモリーB細胞が増加することを発見した。したがって、高齢者は以前流通していたウイルスに対しては十分に保護されるが、新しいウイルスに対しては強い免疫を獲得できない可能性があると、McGargill氏は説明した。
方法論の教訓
風邪の抗体の一部はSARS-CoV-2感染の初期に増加し、そのレベルは参加者によって大きく異なるため、この研究は、感染前にその人からサンプルを採取しない限り、個人の既存の免疫レベルを正確に決定することができないことを示しているとMcGargill氏は述べた。
このことは、関連する研究の解釈に影響を与える可能性がある。例えば、同時期に発表された別の研究では、St Judeの研究と同様の全体的な結論が得られていますが、異なる方法論が用いられている。その分析では、SARS-CoV-2感染前後の同じ人からのサンプルはなかった。"したがって、"McGargillは、"彼らは、非重症者と重症のSARS-CoV-2患者の間で、（風邪コロナウイルス）抗体の違いを確認したが、これらが既存の違いであるかどうかを知ることはできない。"と書いた。
<コメント>
January 27, 2022
Explanation for High COVID-19 Antibody
Levels
John Leung, M.B., B.S. | St. Paul's Hospital, Hong Kong
McGargillの研究では、COVID-19患者のうち、風邪のウイルスに対する抗体をもともと持っている患者で抗SARS CoV-2抗体が高いという重要な観察結果が得られ、これは病気の重症度が高いためであると結論付けられた。しかし、抗体産生が高いのは、以前に同じ科の別のウイルスに曝露されたことにより、SARS-CoV-2に対する免疫反応性が高くなったためである可能性もある。この疑問は、それぞれの患者群の臨床写真を参照することで解決されるかもしれない。もし、風邪のコロナウイルスに感染したことがあり、回復期のCOVID19抗体価が高い患者群がより重症で、症状や徴候もより長いとすれば、McGargillの推測を裏付けることになるであろう。このような解明は重要である．なぜなら，結語で述べたように，COVIDウイルスの新型がさらに変異し，ワクチンが古い感冒ウイルスの効果を再現することになれば，ワクチン接種の効果に疑問符がつくからである．
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このことについて、以下では、より簡潔に記されている。
2022年1月29日
風邪に対する抗体は、Sars-Cov2に対する免疫を妨げる可能性があります
COVID-19と一般的な風邪：コロナウイルスに対する既存の抗体は、SARS-CoV-2に対する免疫を妨げる可能性があります。季節性コロナウイルス（うち2つはSARS-CoV-2などのベータコロナウイルス）は、一般的な風邪の約30％を引き起こします。以前の7つの研究は、一般的なコロナウイルスに対する高レベルの免疫がCOVID-19の過程で有益であると結論付け、4つの研究はそれらが有害であると結論付け、3つはそれらが病気に影響を及ぼさないと報告しました。
このトピックに関する最新の研究では、一般的な風邪コロナウイルスに対する既存の免疫のさまざまなレベルが、SARS-CoV-2に感染する可能性に影響を与えるか、感染後のさまざまな結果を説明するかどうかを調査しました。
結果は、一般的な風邪コロナウイルスに対する抗体が、COVID-19との戦いを助ける代わりに、SARS-CoV-2に対する免疫応答を妨害する可能性があることを示しました。これらの既存の抗体は至る所に存在しますが、個人間のレベルの違いは、感染に対する免疫から重症呼吸窮迫や死に至るまで、新しいコロナウイルスに対する幅広い反応に影響を与える可能性があります。一般的な風邪コロナウイルスに対する免疫がSARS-CoV-2感染の直後に増強されるという発見は、メモリーB細胞が初期免疫応答に寄与することを示しています。
さらに、研究者らは、IgGまたはIgA抗体の前に多くのIgM抗体を観察しませんでした。これは、初期の抗体応答が、より適応性のあるナイーブB細胞ではなくメモリーB細胞に由来することも示唆しています。これらすべては、SARS-CoV-2に対する免疫応答の一部に、過去の風邪の発作が刻印されていることを示しています。
結論として、この研究の結果は、一般的な風邪コロナウイルスに対する既存の免疫レベルの変動が、SARS-CoV-2感染後の結果に影響を与える可能性のある要因であることを示唆しています。関連しているが別個のコロナウイルスに対する以前の免疫は、新しいコロナウイルスに対する免疫を妨げる可能性があります。
Abbasi J. COVID-19と風邪—既存のコロナウイルス抗体がSARS-CoV-2免疫を妨げる可能性があります。ジャマ。オンラインで公開された2022年1月26日。doi：10.1001 /jama.2022.0326。
コメント：「この状況はコロナウイルスの生存に有益であり、何百万年にもわたって実証された優れた適応の自然な能力です」。
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- 一般的な風邪コロナウイルスに対する既存の抗体のレベルは、人によって劇的に異なりました。SARS-CoV-2感染またはワクチン接種後も同じことが言えました。
- ベータコロナウイルス抗体のより高いベースラインレベル、またはSARS-CoV-2感染後のそれらの抗体のより大きな増加は、SARS-CoV-2に対する抗体の増加と関連していた。パンデミックウイルスに対する抗体の上昇は、抗体レベルで測定した場合、より重篤な疾患に関連していました。
- 研究者は、COVID-19ワクチン接種後のベースラインの一般的な風邪コロナウイルス抗体とSARS-CoV2抗体の間に同様の関連性を発見しませんでした。これは、ワクチンが一般的な風邪コロナウイルスの抗体産生の利点を無効にするのに十分強い免疫応答を誘発する可能性があることを示唆しています。
- 研究者らは、SARS-CoV-2中和抗体の産生が、一般的な風邪コロナウイルスに対して以前に免疫されたSARS-CoV-2免疫マウスで阻害されたと報告しました。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312821005709
Immune imprinting （免疫刷り込み）とは、新規ウイルスに特異的なナイーブB細胞ではなく、抗原関連ウイルスによる以前の感染中に生成されたメモリーB細胞の優先的な活性化を指します（ Guthmiller and Wilson、2018 ; Henry et al。、2018 ; Monto etal。 、2017）。この概念は、相同性の領域を含む抗原的に異なるウイルスにヒトが繰り返し曝露されるインフルエンザ感染について十分に文書化されています。保存されたエピトープに対する既存の抗体が免疫応答を支配するが、新規ウイルスを中和しない場合、Immune imprintingは新規ウイルスに対する免疫を妨げる可能性があります。既存のメモリーB細胞は、ナイーブB細胞に比べて高い前駆細胞頻度で存在し、活性化されるように準備されているため、新規エピトープに特異的なB細胞を打ち負かし、新規ウイルスに対する免疫を妨げる可能性があります（Cobey and Hensley、2017）。さらに、関連するウイルスに対して生成された抗体は、新規エピトープの近くの保存されたエピトープに結合することにより、立体障害を介して新規ウイルスに特異的な抗体をブロックする可能性があります。
ヒトは固有のhCCCoVに繰り返し感染しており（Edridge et al。、2020 ; Kiyuka et al。、2018）、私たちのデータは、ほぼすべての個人が固有のhCCCoVの4つすべてに特異的な抗体を持っていることを示しています。最近の研究では、hCCCoVに特異的なメモリーB細胞が、SARS-CoV-2感染後の初期免疫応答を支配していることが示されました。しかし、これらの抗体はSARS-CoV-2を中和しませんでした（Dugan et al。、2021）。この研究は、hCCCoV免疫が、非中和抗体を増幅するためにリソースを利用することにより、SARS-CoV-2に対する防御免疫をどのように妨げることができるかを示しています。hCCCoV抗体のベースラインレベルまたはブーストと感染後のSARS-CoV-2抗体のレベルとの相関関係を示しているため、これらの調査結果と一致しています。これは、SARS-CoV-2感染後の重症度と相関関係があります。マウス実験により、既存のhCCCoV免疫がRBDに特異的な中和抗体を減少させることがさらに確認されました。hCCCoV抗体がSARS-CoV-2感染後にブーストされ、SARS-CoV-2抗体応答との明確な相関関係を示すことは興味深いことですそれでも、感染の発生率や症状の持続時間には大きな影響はありません。年齢、性別、基礎疾患など、いくつかの要因がSARS-CoV-2感染に対する感受性に寄与するため（ Fang et al。、2020）、他の交絡因子の中でも、自己申告による症状に対するhCCCoV免疫の影響を検出することは難しい場合があります。このコホートの参加者は、主に軽度から中等度の症状のある白人女性であったことに注意することが重要です。したがって、より重篤な疾患との関連を完全に評価することはできませんでした。とにかく、私たちのデータは、hCCCoV免疫がSARS-CoV-2感染に対する効果的な免疫を妨げる可能性のある追加の要因である可能性があることを示唆しています。SARS-CoV-2変異体の継続的な循環を考慮すると、既存の免疫が新規であるが関連するウイルスに対する免疫応答に影響を与えるメカニズムをさらに調査することが重要になります。
hCCCoV抗体が疾患の重症度に寄与するかどうかを調査した以前の研究では、特に矛盾した結果が得られました。これらの異なる結論の主な理由の1つは、以前の研究のほとんどが、感染前後の同じ個人からのベースラインサンプルを欠いていたことです。hCCCoV抗体レベルには大きなばらつきがあるため、SARS-CoV-2感染前の各個人のサンプルを分析せずに、ベースラインのhCCCoV免疫を正確に評価することはできません。重要なことに、私たちのデータは、hCCCoV抗体レベルがSARS-CoV-2感染後5日で増加または減少する可能性があることを示しています。したがって、SARS-CoV-2感染後に採取されたサンプルは、既存のhCCCoV免疫を示すものではありません。異なる結論に寄与する別の要因は、さまざまなコホートの構成と重症度の範囲です。SJTRCコホートのほとんどの参加者は軽度から中等度の症状を示しましたが、他の研究には入院患者のみが含まれていました。さらに、抗原、抗体アイソタイプ、およびアッセイのタイプは、以前の研究間で大きく異なり、結果の不一致にも影響を及ぼした可能性があります。
hCCCoVに特異的な抗体間には広範な交差反応性があり（Ladner et al。、2020 ; Poston et al。、2021 ; Wec et al。、2020 ）、私たちのデータは、血清学がhCCCoVの信頼できる指標ではない可能性があることを示しています個人が最近暴露されたもの。これは、特定のhCCCoVに特異的な高レベルのIgA、IgM、およびIgGとの関連ではなく、異なるhCCCoVに特異的な抗体アイソタイプ間のより大きな相関関係から明らかです。以前の研究と一致して、我々は、高齢者では、hCCCoV免疫が若い個人のIgMと比較してIgAおよびIgGに偏っていることを発見しました（Selva et al。、2021）。個体がhCCCoVに曝露されるたびに、メモリーB細胞は、親和性成熟とクローン選択によってさらに微調整され、より親和性の高いhCCCoV特異的抗体が生成されます。したがって、個人が年齢を重ねるにつれて、hCCCoVに繰り返し曝露されると、hCCCoV特異的メモリーB細胞のより特異的で適応性の低いレパートリーが作成されます。SARS-CoV-2は個人が遭遇したことのない新しいウイルスであるため、IgM抗体がIgG抗体に先行しないことは予想外でした。これらのデータは以前の報告と一致しており、SARS-CoV-2に対する初期の免疫応答は、以前のhCCCoV感染中に生成されたメモリーB細胞の再活性化によって支配されていることを示唆しています（Dugan et al。、2021 ）。ベータコロナウイルスIgGおよびIgA抗体レベルは、最近の感染のタイミングではなく、hCCCoVに対する個人の累積的な反応をよりよく示していると仮定します。したがって、ベータコロナウイルスIgGおよびIgA抗体のレベルが高いということは、抗体レパートリーがより狭く、適応性が低いことを意味します。これは、hCCCoVに対する免疫には有利ですが、新しいコロナウイルスに対する免疫応答には悪影響を及ぼします。したがって、若い個人は年配の個人よりも頻繁にhCCCoVにさらされる可能性がありますが、若い参加者のhCCCoV IgMバイアスは、より適応性のあるレパートリーと一致しており、若い個人が年配の個人よりも疾患の重症度が低い理由を説明している可能性があります。
ベースラインhCCCoV抗体レベルは感染後のSARS-CoV-2抗体レベルと相関していましたが、ワクチン接種後のベースラインhCCCoV免疫とSARS-CoV-2抗体との関連は観察されませんでした。ワクチン接種に対する免疫応答と感染症とでは、多くの要因が異なります。1つの可能性は、既存のhCCCoV抗体が、SARS-CoV-2中和抗体の生成を妨げ、それによってウイルス曝露を拡大し、感染後の抗体応答を増強する可能性があることです。ただし、中和抗体の阻害はワクチン接種による抗原負荷では影響を与えないため、hCCCoV免疫は感染とワクチン接種に同様の影響を与えません。また、mRNAワクチンはSARS-CoV-2スパイクタンパク質に対する強力な免疫応答を誘発し、これらのワクチンの有効性がImmune imprintingの効果を無効にする可能性があるため、ベースラインhCCCoV抗体レベルとワクチン接種後の抗体レベルの間に相関関係がない可能性もあります。 。興味深いことに、最近の報告によると、Immune imprintingはインフルエンザウイルス感染とワクチン接種の後に異なる結果をもたらしました（Dugan et al。、2020）。
要約すると、私たちのデータは、SARS-CoV-2感染とワクチン接種がhCCCoVに特異的な既存のメモリーB細胞を活性化することを示しています。hCCCoV抗体のベースラインレベルと、これらの抗体が感染またはワクチン接種後に増加した大きさは、個人間で劇的に異なりました。より高いベースラインレベルまたは感染後のベータコロナウイルスIgGおよびIgAの増加は、SARS-CoV-2抗体レベルの増加と関連しており、これはより大きな疾患重症度と相関していた。これらの発見は、インフルエンザウイルスと同様に、十分な相同性を持つコロナウイルスへの事前の曝露が、新規コロナウイルスに対する免疫応答を妨げる可能性があることを示唆しています。
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まとめると、以下になる。
風邪のコロナがメモリーされれている高齢者では、
新型コロナに感染した時やワクチン接種では、
古いメモリーによって役に立たない抗体が増え、
新型コロナに有効な抗体が産生されにくい。
古いメモリーのない若年者に新型コロナは感染すると、
少ない抗体量でも役に立つ抗体によって無症状、軽症となる。
とにかく、
風邪をひかないほうがいい。
