女性研究者の純粋な論文：胃癌と乳酸菌 : 宇野コラム　Uno column

宇野良治、医師、医学博士

https://mobile.twitter.com/UNSWBABS/status/1394077360845066242

一見、モデルか芸能人のような女性であるが、

読んで具合が悪くなるくらいの内容の論文を書いたオーストラリアの研究者である。

彼女の名前のある論文は３つしかないが、

初めての筆頭著者の論文について、フェイスブックでアップしている。

この論文を指導した研究者も女性であった。

たぶん、彼女らは、何のしがらみもなく、

何の利益とも関係していないので、

非常にピュアに書いたと思われるれる論文の和訳を掲載する。

微生物の発がん：胃がんにおける乳酸菌

Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer

Volume 1872, Issue 2, December 2019, 188309

Karla Vinasco

Hazel M.Mitchell

Nadeem O.Kaakoush

NataliaCastaño-Rodrígueza

School of Biotechnology and Biomolecular Sciences, UNSW Sydney, Sydney, NSW 2052, Australia

School of Medical Sciences, UNSW Sydney, Sydney, NSW 2052, Australia

ヘリコバクターピロリは基本的な危険因子ですが、胃がん（GC）の病因には、微生物（ピロリ菌と非ピロリ菌の両方）、宿主、および環境要因の複合効果が含まれます。胃炎、腸内化生、GCの胃微生物叢には有意差があり、胃のdysbiosisは動的であり、GCへの進行と相関していることを示唆しています。最も注目すべきは、Streptococcus、Lactobacillus、Bifidobacterium、LactococcusなどのGC患者で、乳酸菌（LAB）の存在量の一貫した増加が観察されたことです。このレビューは、LABが外因性乳酸塩の供給（炎症、血管新生、転移、上皮間葉転換、免疫回避を促進する癌細胞の燃料源）、活性酸素種とN-ニトロソ化合物の生成、および他の非ピロリ発がん性病原菌によるコロニー形成を可能にする抗ピロリ特性を含む多くのメカニズムによってGCにどのように影響するかをまとめたものです。

1.微生物と発がん

微生物の発がんは、最も一般的には、調節不全の炎症の単純化されたモデルによって説明されます。最近では、癌の発生における微生物の役割が拡大し、腫瘍を促進する炎症[1]、免疫応答の変化[2]、腫瘍の成長[3-5]、血管新生[6]、発がん性代謝産物の産生[7、8]、ならびにDNA損傷およびゲノム不安定性の誘導[9]などのいくつかの癌の特徴を調節する潜在的な能力が含まれるようになりました。（図1）。

この良い例は、炭水化物の嫌気性発酵を通じて細菌種によって生成され、結腸細胞などの宿主細胞に重要なエネルギー源を提供する代謝物酪酸です。酪酸はさまざまな研究で有益な抗がん効果があることが示されていますが[10]、正しい遺伝的背景では、酪酸は異常な上皮細胞の増殖の増加を通じて発がんを促進します[10、11]。ここでは、酪酸に関連し、宿主細胞と微生物細胞の両方で生成される可能性のある代謝物である乳酸がどのように類似した特性を持っているかを要約します。胃の発癌における乳酸の重要性を強調し、胃腫瘍細胞の燃料として作用し、腫瘍微小環境（TME）を形成するマイクロバイオーム産生乳酸の形で「乳酸パラドックス」に向けた証拠を提示します。

消化管微生物叢は、発がん促進性炎症、免疫応答の変化、腫瘍増殖、血管新生、発がん性代謝産物の産生、DNA損傷、ゲノム不安定性の誘発など、発がんの主要な段階に関与しています。 GACでは乳酸菌が濃縮されています。これらの細菌が胃疾患の結果に影響を与える可能性のある4つの主なメカニズムには、次のものがあります。

1）N-ニトロソ化合物と活性酸素種（ROS）の増加。 N-ニトロソ化合物は、突然変異誘発、血管新生、プロトオンコジーン発現を促進し、アポトーシスを阻害することが示されています[12-14]が、ROSはDNA損傷を誘発することが示されています[15]。

2）誘導された多能性によるEMTの増加[16]、腫瘍の進行に寄与する[17]。

3）誘導された免疫寛容[18]およびそれらの抗ピロリ微生物特性[19]により、非ピロリ発がん性病原菌によるコロニー形成を促進する。

4）外因性乳酸の生産の増加。乳酸は癌のいくつかの特徴に関与しており[22]、重要な主要なプレーヤーの発現を調節します。乳酸は、酸化性癌細胞の燃料源として機能し、MCT1をアップレギュレートし[23]、その後細胞移動に寄与します[24]。

細胞の遊走と転移は、LDHの高さ[25]とVEGFの発現[26,27]とも相関しており、後者は癌の重要な血管新生因子です[28]。 EMTはHIF-1 [29]によって誘発される可能性があり、HIF-1は酸素に依存しない方法で乳酸によって活性化される可能性があります[30-32]。乳酸はまた、HCAR1 / MCT軸を調節し、化学療法抵抗性に寄与する腫瘍細胞のDNA修復能力を高めることができます[33]。腫瘍の成長は、乳酸を介したHCAR1 [34]およびMCT4 [35]の発現によって増強される可能性があります。 MCT4は、TAMの炎症反応の活性化にも不可欠です[36]。乳酸はTAMのM2様分極を媒介し、これは腫瘍を支持すると考えられており[37]、これらの細胞におけるVEGFおよびARG1の発現を増加させ[30]、免疫回避に寄与します[38]。乳酸はまた、T細胞とNK細胞の機能と生存を阻害し[39]、MDSCの量を増加させ、NK細胞の細胞毒性をさらに抑制することができます[40]。

2.胃がん

胃がん（GC）は、世界で5番目に多いがんであり[41、42]、発生率と有病率が低下しているにもかかわらず、世界でがんによる死亡の主な原因と考えられています[43、44]。実際、2013年には、GCは先進国で3番目に多い癌関連死の原因であり、世界中で984,000人の新規症例と841,000人の死亡を占めています[43]。最近の研究によると、ほとんどのGC症例は疾患の最終段階で頻繁に診断され、一般的に生存率が低くなります。 GC症例のほぼ3分の2は東アジア、東ヨーロッパ、中南米で発生しており、これらの地域は9つのGCリスク集団として分類されています[43]。

GCの大部分は腺癌（GAC）であり、これは従来、ローレンの分類（すなわち、腸、びまん性、混合、分類不能）に基づいて多くの組織学的サブタイプに分類されてきました[45]。最近では、世界保健機関がGACを乳頭状、粘液性、管状、およびシグネットリング細胞を含む4つのサブタイプに分類しました[46]。重要なことに、最近の高度なゲノム技術により、新しいGC分類スキームが生まれました。癌ゲノムアトラス（TCGA）分類として知られるこの分類は、4つのGCサブタイプで構成されます：（1）エプスタインバーウイルス（EBV）陽性、（2）マイクロサテライト不安定性（MSI）、（3）ゲノム安定性（GS）、（4）染色体不安定性（CIN）[47]。

GACは多因子性および多段階の炎症性疾患です。 GACの広く受け入れられているモデルであるCorreaのカスケードは、前癌病変（表在性胃炎、慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生、腺癌異形成）からの胃発癌の段階を示しています[48]。宿主の遺伝学[49-52]、環境要因（例：喫煙、アルコール消費、塩分と肉の摂取量の多さ、野菜/果物の摂取量の少なさ）、微生物要因（ピロリ感染など）など、GACでは多くの要因が重要な役割を果たします。および胃微生物叢）[53-55]。グラム陰性の湾曲したロッドであるピロリ菌は、世界中の新しいGAC症例の89％に関連しています[56、57]。

ピロリ菌慢性感染症は、慢性胃炎、萎縮性胃炎、腸上皮化生などの病気の初期段階で重要な役割を果たします[58-62]。

しかし、萎縮および腸上皮化生におけるそのコロニー形成はほとんどなく[63、64]、胃のマイクロバイオーム内の他の細菌もGACの発生に関与しているという仮説につながります。

重要なことに、胃上皮の前癌状態の管理に関する最新の臨床ガイドラインは、GACのリスクが高いと考えられることを考えると、胃炎の進行期(（萎縮性胃炎・腸上皮化生）の患者を特定する必要性を繰り返した[65]。

3.胃の発がんにおける乳酸の役割

組織が悪性になると、それは無限の複製能力を示します。これには、細胞分裂と同化腫瘍の成長速度の増加を維持するために、エネルギー代謝の変化と適応が必要です[66]。悪性細胞は主に、酸化的リン酸化ではなく好気性解糖に依存するようにプログラムされています。これは、アデノシン三リン酸の生成に関しては効率が低くなりますが、腫瘍細胞に適切な燃料供給を提供して、成長速度の加速をサポートします。これは、酸素に依存しない方法でグルコース取り込みと大量の乳酸の増加を引き起こします[67、68]、これはワールブルク効果として知られる確立された現象です[69、70]。乳酸塩は、血管新生、免疫回避、細胞移動、転移、および細胞充足を含む発癌中の主要なプロセスにとって重要であることを考えると、上方制御された乳酸形成が癌細胞におけるワールブルク効果の究極の目的であることが最近提案された[22]。確かに、平均的な人間の基礎乳酸産生は0.8ミリモル/ kg体重/時間のオーダーですが、解糖系腫瘍では乳酸は10-12.9ミリモル/ kgの範囲の濃度で見られます[71-74]。この乳酸濃度の上昇は、乳酸の輸送と代謝、酸素レベル、およびTMEに影響を及ぼします。

3.1乳酸塩輸送

乳酸輸送は主に、モノカルボン酸輸送体（MCT）1、2、3、および4として知られる溶質キャリア16Aファミリー（SLC16A）の4つのメンバーによって実行され、酢酸、ピルビン酸、酪酸およびケトン体のプロトン結合輸送にも関与しま[75-77]。MCTは、多様な組織における重要な生理学的および病理学的プロセスの調節に関与していますが、脳および悪性腫瘍にとって特に重要であるようです（このトピックに関する包括的なレビューについては、[78]を参照してください）。 GACのMCT規制に関するデータはやや矛盾しています。 Pinheiro et al [79]は、MCT1の発現が進行したGACと関連していることを報告し、Lee et al [80]は、MCT4の過剰発現が主に転移または腹水に由来するGAC細胞株に見られることを報告しました。さらに、GAC患者での以前の観察では、高いMCT4発現が間質細胞で見られますが、腫瘍細胞では見られず、予後不良および腫瘍進行の増加と相関していることが示されています[81]。重要なことに、MCTを阻害すると、MCTを過剰発現したGAC細胞株で腫瘍細胞の増殖と乳酸の取り込みが減少することが示されています[80]。これは、MCT阻害が腫瘍増殖の遅延をもたらしたさまざまな種類の癌に関するいくつかの報告と一致しています[32、82-85]。しかし、MCT4の発現の有意な低下は、正常な胃粘膜および初期のGCと比較して、進行したGACおよび転移でも報告されており、疾患の進行に伴うこのアイソフォームの進行性の喪失を示唆しています[79]。

分化147のシャペロンタンパク質クラスター（CD147）（別名バシギンまたは細胞外マトリックスメタロプロテイナーゼインデューサー、EMMPRIN）の発現は、細胞表面でのMCT1およびMCT4の適切な発現と機能に必要です[86-89]。 CD147は発癌の重要な要素と考えられており、予後不良およびいくつかの悪性腫瘍の進行と広く相関しています（このトピックの詳細については、[90]による包括的なレビューとメタアナリシスを参照してください）。 CD147とMCT1およびMCT4との相互作用は、胃腫瘍細胞におけるそれらの調節に重要であることが示されています[79]。さらに、GACにおけるCD147のアップレギュレーションが報告されており[79、91]、腫瘍の成長と血管新生を介した局所浸潤と予後不良に関連しています[92]。重要なことに、1993年の10人の被験者を含む最近のメタアナリシスは、CD147の発現がGACの予後不良と相関していることを示しました[93]。

3.2腫瘍細胞における乳酸代謝

乳酸には、D-乳酸とL-乳酸の2つの立体異性体があります。 D-乳酸は、遍在するメチルグリオキサール（MG）経路を介して癌細胞で少量産生される可能性があります。 MGは炭水化物、脂肪、タンパク質の代謝から生成されます[94]。興味深いことに、MGは熱ショックタンパク質を修飾することが示唆されており、これは癌細胞におけるシャペロン機能とストレス応答活性を変化および/または増強する可能性があります[95]。その反応性と毒性のために、MGは酵素グリオキサラーゼ（GLO）-1とGLO-2によって中間体SD-ラクトイルグルタチオンを介してD-乳酸に変換されます。前者は最近GACの重要な代謝癌遺伝子であると報告されています。予後因子として使用できます[96、97]。したがって、興味深いのは、癌細胞がMGを解毒しようとして、乳酸Dの産生を増加させ、それがワールブルク効果をもたらすということです。

一方、L-乳酸は腫瘍や間質細胞によって豊富に産生されます。解糖系細胞の代謝の不均衡は、癌遺伝子によって誘発される乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）[98]を介したピルビン酸から乳酸への継続的な変換によって促進されます[99]。 LDHのレベルの上昇は、癌の予後不良と相関しており、解糖系の高い腫瘍の特徴です[25、100]。胃の発がんの後期では、乳酸とLDHが重要な役割を果たしているようです。 LDH-Aの阻害剤であるオキサメートを使用して、Liu et al [101]は、LDH-Aのレベルが低いと好気性解糖が減少し、その後GAC細胞での乳酸産生が減少することを示しました。 GACにおけるLDH-Aの阻害により、細胞形態の変化、遊走および増殖の障害、アポトーシスの増加も観察されました[101]。さらに、アイソザイムLDH-5は、腫瘍および間質血管内皮増殖因子（VEGF）の増加と相関しており、GACの予後不良のマーカーでもあります[102]。注目すべきことに、主要なLDHサブユニットの1つであるLDH-Aの発現は、噴門GCでも増加します[103]。さらに、LDHとジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼ（DLD）の両方の発現の増加は、GACの発生と進行に影響を与えることが示唆されています[104]。

3.3 低酸素症

がん細胞の急速な増殖により、新しい血管が形成されるが、この新しい血管は、加速する増殖を維持するのに十分ではない。このため、血液の供給が制限され、腫瘍細胞の代謝にとって重要なスイッチとなる低酸素状態に陥る。その結果、腫瘍は酸素化した細胞と低酸素・解糖系の細胞集団の両方を含む不均一な組織となる。低酸素状態は、低酸素時の腫瘍細胞の生存を増加させる酸素レベルに対する細胞応答に関与する重要な転写因子であるHypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) [105] の発現を誘発させる。HIF-1は、ピルビン酸キナーゼのM2アイソフォーム（PKM2）、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ1（PDK1）、グルコーストランスポーター（GLUT）、エノラーゼ1（ENO1）、ヘキソキナーゼ2（HK2）およびLDHなどの重要な解糖系酵素およびトランスポーターの発現を促進します［106〜110］。重要なことは、HIF-1は、酸素3に依存しない様式で乳酸によって活性化されることもできることである[30-32]。

HIF-1αは、血管新生、増殖、転移に関与している[111]。HIF-1αの発現は、いくつかのヒト固形癌で頻繁に見られ、その過剰発現はGACにおける予後不良と関連している[111, 112]。さらに、Linらによって行われたメタアナリシス[113]は、HIF-1α陽性発現がGAC患者の50％に存在し、それは患者の予後不良と相関していることを示した。これは、GACにおける化学療法抵抗性および転移へのHIF-1αの寄与によって媒介されているようである［114, 115］。

3.4 腫瘍微小環境（TME）

TMEは、腫瘍細胞だけでなく、癌関連線維芽細胞（CAF）、周皮細胞／内皮細胞、細胞外マトリックス（ECM）、腫瘍関連マクロファージ（TAM）、好中球、好酸球、ナチュラルキラー細胞、リンパ球などの免疫細胞から構成されています。これらの異種細胞は、酸素、グルコース、乳酸の利用可能性に応じて異なる代謝プロフィールを持つ。上皮性癌細胞は、隣接する間質細胞、例えばCAFの好気性解糖への代謝シフトを誘発し、乳酸を産生、輸出している [116] 。乳酸は後にMCT1を通じて酸化的な癌細胞に取り込まれる [117] 。このような代謝環境は、上皮性腫瘍細胞を養い、腫瘍の成長と血管新生をサポートする燃料支援的な微小環境を提供する。この乳酸シャトリングのモデルは「逆ワーブルグ効果」と呼ばれ、乳酸の産生と分泌を増加させ、腫瘍増殖と血管新生に重要な役割を果たす[118-120]。

TAMは、TMEの最も頻度の高い炎症性腫瘍浸潤免疫細胞の一つであり、細胞の移動、浸潤、転移を促進することにより、腫瘍の進行に不可欠な役割を果たしている [121, 122]。乳酸は、がん細胞から放出されると、MCT1を介してTAMに取り込まれる[30, 123]。乳酸は、HIF-αを介したTAMのM2様分極を誘導することが示されている[30]。興味深いことに、TAMの浸潤は、GACにおける上皮間葉転換（EMT）と関連しており [124] 、これは、Wnt/β-カテニン経路の活性化を通じて起こることが実証されている [125] 。実際、GAC患者におけるTAMsおよびM2浸潤のレベルの増加は、予後不良と関連している [125, 126]。

4. 胃がん発症における微生物由来の乳酸について

4.1. 胃がん発症における乳酸菌の関与

消化管マイクロバイオームは、エネルギー代謝の維持、栄養素の吸収、免疫系の形成、病原性微生物に対する防御に重要な役割を担っている[127, 128]。代謝産物（酪酸など）や炎症性化合物の産生、細胞増殖や幹細胞16の生理機能の調節障害、化学療法剤の代謝の変化などにより健康に影響を与えることがある[129-131]。胃内のコロニー形成単位（CFU）/mlの範囲は、1010から1012CFU/mlである健康な結腸内のものよりも著しく低い[132]。これは、胃の低い pH と蠕動運動を含む他の粘膜関連メカニズムによるところが大きい。ピロリ菌は現在、胃の最も豊富な微生物種と考えられている [133-135] 。にもかかわらず、他の微生物も胃粘膜に定着することが可能である。

従来の培養方法を使用すると、ラクトバチルス属、クロストリジウム属、およびベイロネラ属に属する種が、健康な胃の中で最も代表的な微生物であると報告されました[136]。胃の中の微生物のほとんどが培養不能（約80％）であることを考えると、16S rRNA遺伝子シーケンシングなどの新しい分子法の開発により、胃環境の細菌組成のより良い特性評価が可能になりました。いくつかの研究では、門レベルでの健康な胃の微生物叢の組成に関して一貫した結果が報告されていますが、より低い分類学的レベルの存在量と優位性の両方に関連して有意な変動が存在します（表1）。胃の中で最も優勢な門は、プロテオバクテリア（H. pyloriを含む）、ファーミキューテス門、バクテロイデス門、放線菌門、およびフソバクテリウム門です[133、134、137-141]。

多くの研究が、ピロリ感染が胃粘膜の著しい変化と関連していることを示している [133, 138, 141-143] （表1）。実際、GACの直接的な促進因子であることに加え、ピロリは胃粘膜を低クロルヒドリン環境に変化させ［144-146］、他の微生物のコロニー形成を可能にすることが示唆されている［135, 147, 148］。より最近では、胃の微生物叢の著しい変化をもたらす細菌の過剰増殖が、GAC患者において示されている［142］。現在までに、GAC患者において最も一貫して濃縮されていると報告されている細菌属は、Lactobacillus、Streptococcus、Veillonella、Prevotella、Fusobacterium、Lachnospiraceae、Leptotrichia、およびClostridiumである（表1）。興味深いことに、これらの細菌の中には、正常な腸内細菌叢に存在するにもかかわらず、胃において有害な影響を及ぼすことが知られているものがある[149, 150]。

これを裏付けるように、Armstrong et al [157]による初期の研究では、胃潰瘍や健康な人を呈する患者と比較して、GC患者のL-乳酸、D-乳酸、LDHのレベルが上昇していることが示されました。主にバクテリアによって生成されます。最近、Parsons et al [158]は、自己免疫性萎縮性胃炎患者のサンプルと比較して、ピロリ菌誘発性萎縮性胃炎患者の胃サンプルでD-LDHが過剰発現していることを報告しました。 D-LDHがD乳酸の代謝に必要であることを考えると、これらの発見は、ピロリ感染が胃の前癌病変における微生物の乳酸代謝の調節をもたらすことを示唆しています。

4.2 胃がん発がんに関わるメカニズム

マイクロバイオームががんの発生と治療に影響を与えるという最近の考え方を支持する圧倒的な証拠がある[159]。この文脈では、LABがわずか48時間で188mMのD-乳酸と182mMのL-乳酸を生成できることを考えると、微生物乳酸が宿主乳酸と同様の方法でTEMを形成できることはもっともである [160]．真核細胞に対する LAB とその乳酸の直接的な効果に関する証拠は限られているが、Ohta ら [16] は、LAB がヒト成人線維芽細胞を多能性細胞に変え、細胞質に LAB を取り込み、多能性マーカーとして知られる NANOG の発現を増加させる細胞クラスターをもたらすことを明らかにした。

LABは、消化管のホメオスタシス、免疫調節、必須微量栄養素の利用可能性、およびがんに対する保護機能を高めることが広く示されている[161]。しかしながら、LABは、培養細胞及びin vivoにおいて、特に強力な活性酸素種（ROS）生成の誘導因子であることも立証されており[162]、これは、大腸細胞のDNA損傷を誘導することが示されており、消化管に対するLABの対照的な影響を示唆している[15]。同様に、LABは硝酸塩を亜硝酸塩に還元し、大量のN-ニトロソ化合物を形成することが示されている[163, 164]。N-ニトロソ化合物は、変異原性、血管新生、プロトン遺伝子の発現を促進し、アポトーシスを阻害する[12-14]。これらの観察と一致して、Ferreiraら[153]は、慢性胃炎の微生物叢と比較して、GAC微生物叢の硝酸塩および亜硝酸塩還元酵素の機能活性が増加していることを証明した。胃がん発生におけるLABの役割に関する最も強力なin vivo証拠は、ヒトガストリンを過剰発現し、胃の萎縮を自然に発症するインスリン-ガストリン（INS-GAS）遺伝子導入マウスモデルを用いた研究に基づいている［146、165、166］。Lertpiriyapongら[146]は、Lactobacillus murinus ASF361、Clostridium ASF356、およびBacteroides ASF519からなる制限された微生物叢で雄のINS-GASマウスをコロニー化すると、消化管上皮内新生物を促進するのに十分で、炎症性および癌関連遺伝子の強固なアップレギュレーションと相関していると報告している。これらの知見は、胃の萎縮を呈する被験者の胃は、ヒトの口腔および食道に存在する乳酸菌属を含む日和見微生物叢によるコロニー形成の有害な影響を受けやすい可能性を示唆している[167]。LABが胃の萎縮粘膜に定着すると、免疫寛容を誘導する能力 [18] と既知の抗ピロリ微生物の特性 [19-21, 168, 169] は、GAC患者 [140, 143, 152, 154, 175, 176] に濃縮されていることが示されている Veillonella, Prevotella, Fusobacterium および Leptotrichia [170-174] などの他の重要な発ガン病原細菌の定着に有利となりかねない。このことは、遺伝的に感受性の高い個体において、ピロリ菌の早期コロニー形成の後、萎縮性胃炎と相乗効果を持つ病原体のコロニー形成が起こり、胃がんが発生するという単純化できないシナリオと一致する。

5. 結論

乳酸は、がん細胞の燃料源として働くだけでなく、炎症、血管新生、転移を促進し、免疫反応や主要な解糖系酵素を変化させる可能性があり、これらはすべて疾患の予後不良につながりかねません[22, 32, 177, 178]。乳酸が発癌のすべての主要なステップに関与することを考えると、特に胃癌発生の後期においてLABメンバーが濃縮されることは、有害な影響を及ぼす可能性がある（図1）。LABは、外因性乳酸、活性酸素、N-ニトロソ化合物の産生の増加、EMTの増加、免疫寛容、他の発がん性病原体によるコロニー形成を含む多くのメカニズムによってGACに影響を与える可能性がある（図1）。乳酸菌は、ピロリなどの病原体のコロニー形成を制御するプロバイオティクスとして使用されており [20, 21, 169] 、GAC由来の細胞株において抗増殖および親アポトーシス効果を有することが示唆されているが [179] 、動物モデルだけでなくヒトのマイクロバイオーム研究からの知見は、GAC患者への使用に対して注意を促すものである。実際、マイクロバイオーム操作療法によって、これらの患者の胃内環境からLABを置き換えることは価値があるのかもしれない。このレビューで強調したメカニズムは、LABが常在微生物群の大きな割合を占める他の消化管（例：食道）および女性の生殖器癌の文脈でも重要である可能性がある。

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すごすぎである。

すっかり、論文を書く気がなくなってしまった。

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