宇野良治、医師、医学博士
シンドローム（症候群）とは、原因不明ながら共通の病態（自他覚症状・検査所見・画像所見など）を示す患者が多い場合に、そのような症状の集まりに名をつけ扱いやすくしたものである（Wiki）。
しかし、シンドローム（症候群）のなかには過敏性腸症候群のように原因がFOIDMAPなど、ある程度判明している場合にも使用されている。
そのため、シンドロームというのは、原因やトリガーは複数あるが、類似、あるいは共通した病態生理を経由して、同様の症状と予後を呈するものと定義したい（宇野）。
今回の、
シンドロームXの場合の症状は胸痛である。
（注：メタボのシンドロームXではなく、心臓のシンドロームX）
シンドロームXの胸痛は、
心臓の太い冠状動の異常ではなく、その末梢血管の異常であるとされる。
まずは、日本語で「シンドロームX」でGoogle検索した結果を記す。
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シンドロームXは，血管造影上で心外膜冠動脈が正常な患者において心臓の微小血管の機能障害または収縮により狭心症が引き起こされる病態である。シンドロームXは，血管造影上で心外膜冠動脈が正常な患者において心臓の微小血管の機能障害または収縮により狭心症が引き起こされる病態である。心臓シンドロームXの患者では以下がみられる：
·
安静またはニトログリセリンにより軽減する典型的な狭心症
·
冠動脈造影では正常となる（例，動脈硬化，塞栓症，および誘発可能な動脈攣縮が認められない）
このような患者の中には，負荷試験中に虚血が検出される患者もいれば，検出されない患者もいる。一部の患者では，反射性の心筋内冠動脈の収縮と冠血流予備量の低下が虚血の原因となるようである。心筋内の微小血管機能障害を有する患者もいる：異常な血管は運動やその他の心血管ストレス因子に反応して拡張せず，また心臓痛に対する感受性も増大することがある。この疾患を心外膜の冠攣縮による異型狭心症や同じくシンドロームXと呼ばれている別の疾患（メタボリックシンドロームのこと）と混同してはならない。
明らかな冠動脈疾患の患者よりも予後は良好であるが，長年にわたり虚血症状の再発を繰り返すことがある。
治療の支柱は，脂質降下療法および血糖コントロールによる危険因子の抑制である。β遮断薬やカルシウム拮抗薬などの従来から使用されている抗虚血治療は，多くの患者で症状の緩和に役立つ。
太い冠動脈は正常かまたは軽度の動脈硬化性変化を示すのみで、攣縮を認めないにもかかわらず、主として労作時に狭心痛を生じる病態があり、Syndrome Xあるいはcardiac Syndrome Xと呼ばれる。安静時の心電図は正常の場合が多いが、運動負荷試験や種々のストレス試験を行うと負荷量に応じST低下をきたし、冠動脈の器質的狭窄に基づく通常の狭心症に類似した所見を示す。ジピリダモールを投与し冠抵抗血管を拡張させて冠血流の増加度（冠血流予備能）を調べると、Syndrome X例では低下していることがわかり、微小血管、特にprearteriole（前細動脈）レベルの拡張障害が本症の病因と考えられている。この疾患群はたとえ心電図で虚血様の所見を示したとしても、冠動脈に狭窄性病変をもつ患者に比べて予後良好であることが知られている。
https://med.toaeiyo.co.jp/contents/cardio-terms/disease/3-10.html
胸痛発作があって、心臓の筋肉への血液不足を示唆する心電図に異常波形がでているのに、心臓を養っている冠動脈の造影を行ってみると、冠動脈の狭窄（動脈の内腔が狭くなって血液が流れ難くなっている）が見られないものをいっている。そして冠動脈造影中にアセチルコリンのような薬を投与すると、動脈が過度に収縮する（攣縮、スパズムと呼ぶ）機能的な内腔狭窄も見られないものである。即ち、症状は狭心症と同じであるが、通常の狭心症とは違い、太い冠動脈には心筋の虚血の原因となるような病変を認めないものである。典型的な胸痛発作があり、心電図の波形にも異常があるが、冠動脈造影では正常である。このシンドロームＸは、閉経前の比較的若い女性に多く、ニトログリセリンが効き難いという特徴があり、冠動脈造影では観察できない細い動脈に異常があるのではないかと考えられている。
http://www.c-mei.jp/BackNum/016r.htm
微小血管狭心症ではないのでしょうか＜日本心臓病財団＞
57歳女性
2018年5月21日
6年来の胸痛発作があり、このほど、カテーテル検査を受けましたが、血管の狭窄はなく、誘発試験でも血管攣縮は起こりませんでした。微小血管狭心症ではないか、と思い、主治医に相談しましたが、あまり取り合っていただけません。
回答
胸痛発作が狭心症であったのは間違いないのでしょうか。疑わしいというだけでカテーテル検査を行なったのであれば、狭心症ではなかったのですから、喜ばしいことです。しかし、胸痛があったときの心電図に明らかな心筋虚血所見があったのであれば、狭心症であったわけなので、カテーテル検査で異常がなければ、微小血管狭心症の可能性がある、と回答者も思います。相談に主治医がとりあってくれないのは、第一に胸痛が心筋虚血のためであるという確証がないのに気にして悩んでいる人が多いこと、第二に微小血管狭心症の診断のための操作が極めて煩わしく、しかも一定した手順が確立していないこと、第三に、治療薬は通常の狭心症の場合と同じで、予後にも心配はいらない、というようなことが現状であるためでしょう。
実は微小血管狭心症についての悩み、ご質問は大変、多いのです。これには財団ホームページのトピックス「微小血管狭心症をご存知ですか」(2016.9.20掲載)をご覧になることをお勧めしていますが、ここには解説として回答者自身の考えを紹介しておきます。
１．微小血管狭心症の成り立ち
微小血管狭心症は径が0.5ミリ以下の微小血管の構造的あるいは機能的異常のために起る狭心症です。内腔が狭くなって血流が阻害されるのではなく、拡張が障害されるための症状といわれています。血流の需要が大きくなったときに末梢の血管網の一部に十分に拡張できない箇所があると、周辺の拡張した血管網の方に血流を奪われて、虚血状態になります。これをスチール（盗流現象）といいます。狭心症治療薬である硝酸薬（ニトロ）は太い血管を拡張して血流を全体的に増加させるので、末梢にスチールを起しにくいとされています。しかし、狭心症治療薬としてよく用いられていたジピリダモールは細い血管を拡張させるアデノシン系の薬なので、ときとしてスチールを起して逆に狭心症発作を誘発させることがありました。微小血管の拡張障害には形態的な異常がみられる例もあるようですが、血管攣縮説が考えられたり、性ホルモンなどの液性因子あるいはセロトニンが関わるらしいなどともいわれています。
２．微小血管狭心症の診断
微小血管狭心症は通常の狭心症と同じく、心筋虚血のために起こる狭心症なので、胸痛があったときの心電図には心筋虚血所見がみられます。これが診断の大前提です。狭心症の心電図所見が間違いなくみられているのに、冠動脈狭窄がなく、冠動脈攣縮も起こらないのであれば、微小血管狭心症を疑います。診断確定のためには狭心症誘発法として前記のアデノシン薬を用いたり、心臓ペーシング負荷（ペーシング・カテーテルを挿入し、高い頻度でペーシングして心筋虚血を誘発する検査）を行ないます。心筋虚血の判定には冠静脈にカテーテル法を挿入して、心臓を還流して戻ってくる冠静脈血を採血し、虚血のための乳酸の産生を確定できれば、診断できます。定量的には薬物に対する冠血流増加予備能を測定する検査を行なうことがあります。
３．微小血管狭心症の治療
心筋の血流需要を高めないようにするためには交感神経遮断薬が有効です。血流増加を図るのであれば、太い血管の血流を改善する硝酸薬（ニトロ）がお勧めです。カルシウム拮抗薬は細い血管の拡張薬といわれていましたが、近年、微小血管の攣縮を抑制するといわれ、これもまた、勧められるようになっています。つまり、治療薬については、アデノシン系の薬を避ける他は通常の狭心症の場合とかわりがありません。これこそ特効薬といえるような薬はないのです。
４．微小血管狭心症の予後
予後は良好です。血流が途絶するための狭心症ではないからでしょう。心筋梗塞に移行するようなケースはみられていません。液性因子が関わっている場合であれば、それが是正されれば発作は起こらなくなります。
５．取り合ってくれないのは何故か
主治医が意欲的になってくれないのは、始めに申しましたような３つの事情があるためでしょう。実際のところは、第一の理由、つまり、胸痛が心筋虚血のためであるという確証がないのに悩んでいる人が多いというのが現実だからなのではないでしょうか。微小血管狭心症という病気は昔、原因不明の胸痛をシンドロームXと呼んだことに始まります。その後、その多くが実は逆流性食道炎であったことがわかり、胸痛時の心電図所見が重視されるようになりました。狭心症診断の第一の手がかりは実は古い歴史をもつ心電図検査にあるのだということを是非、ご理解いただきたいと思います。
https://www.jhf.or.jp/check/opinion/4-1/post_79.html
胸痛症候群、シンドロームXの概念胸痛症候群は明らかな原因を認めず胸痛を主訴とする症候群である。シンドロームX(syndromeX)は狭義には胸痛症状と虚血性心電図変化を有し、心臓カテーテル検査で冠動脈硬化や冠攣縮を認めない症候群である。1967年にLikoffらは 胸痛症状を訴える閉経前の女性において、安静時と運動負荷時に虚血性心電図変化を呈したが、冠動脈造影において異常を認めなかった症例を報告した。Kempらは正常冠動脈を示す胸痛う患者の病態が不明で「あるため、シンドロームXの概念を提唱した。Cannonらは胸痛を示す正常冠動脈の患者に対し、心房ペーシングとエルゴノビン負荷試験を行い、冠微小血管循環の虚血を証明し、微小血管小心症
(microvascularangina)と名付けた。さらに、1993年に江頭らは冠微小血管の内皮機能障、1998 に毛利らは冠微小血管の 攣縮が関与することを報告した(表1)。虚血性心電図変化を認めなくとも、心筋虚血が関与している可能性が高い場合にもシンドロームXとされて、胸痛症候群に含まれることが多い。本来、、シンドロームXは冠攣縮性狭心症、心臓神経症、神経循環無力症と鑑別されるべき症候群である。
血管機能
微小血管狭心症は抵抗冠血管における機能的または形態的異常により発症する。正常の冠血管は内皮依存性血管拡張物質であるアセチルコリンにより拡張するが、微小搬管狭心症患者ではアセチルコリンによる冠血流量の増加反応が低下しており,冠抵抗血管における内皮機能障害が示唆される。一般的に冠血流予備能は低下しないにもかかわらず、心筋虚血を呈することから、抵抗冠血管レベルの不均等な循環障害や冠盗血現象が関与する可能性が考えられる。さらに、一部の症例では冠血流予備能の低下も報告されている。アセチルコリ ン投与により、虚血性心電図変化と心筋虚血の指標となる冠静脈洞での乳酸産生が認められたことから微小冠血管の攣縮の可能性もある。
シンドロームX患者は動脈硬化の危険因子との関連は不明であり、心外膜冠動脈のアセチ
ルコリンによる反応は保たれている。微小冠血管の拡張障害や攣縮の機序に関してさらなる解明が待たれる。器質的な障害に関 しては、微小血管狭心症患者において心筋生検によ
り得られた微小冠動脈の線維化や中膜肥厚などの形態学的異常が報告されている。したがって、機能的または器質的な冠微小循環障害による多彩な病態が関与している。痛覚の過敏性、心筋代謝の障害、交感神経活性の充進も病態に関与する可能性がある。
冠攣縮性狭心症と微小血管狭心症の病態として、心外膜冠動脈と抵抗冠血管それぞれの血管床において攣縮がかかわるとしても、患者背景、臨床症状、治療効果の相違などから冠攣縮性狭心症と微小血管狭心症は連続性のある疾患ではなく、独立した病態であると考え
られている。 シン ドロームXは閉経前後の中年女性に多く報告される。胸痛は労作性、安 静時のいずれの場合もある。早朝、寒冷時、安静時の症状の場合は冠攣縮性狭心症との鑑
別が困難である.胸痛の強さは一般に軽度であり、不安定狭心症のように症状が増悪してい くことは少ない。硝酸薬の頓服が有効な症例も無効な症例もある。症状は数時間続くこともあれば、短時間の発作をくり返すこともある。症状が長年にわたり、生活の質を低下させる場
合もある。非典型的な症状であることと不安症状が加わることがあるので心臓神経症との鑑別がし しば困難である。予後は一般に良好である。.
診断アプローチ
日本循環器学会のガイドラインより慢性虚血性心疾患の診断と病態把握のための検査法
の選択基準を示す。胸痛を訴える患者で、負荷心電図や核医学検査にて心筋虚窟所見を有
し、冠動脈造影検査で異常を認めず、冠攣縮負荷試験で陰性の場合はシン ドロームXと 診断される。しかし、冠攣縮性狭心症をシンドロームXと診断してしまう可能性もあるので注意しなければならない。心臓カテーテル検査時にフローワイヤー、心房の頻伯ペー シング、さまざまな薬物負荷を用いた冠微小循環の評価乳酸値測定は診断の一助にはなるが、一
般 的ではない。
冠攣縮誘発試験
わが国では欧米に比べて冠攣縮性狭心症が多い。発作時の12誘導心電図やボルター心電 図によって診断されない例も多く,冠攣縮誘発試験により診断することは重要である。冠攣縮誘発試験は冠攣縮の重症度も評価できる。すなわち、低用量の薬物冠動脈攣縮誘発試験の適応基準 (慢性虚血性心疾患の診断と病態把握のための検査法の選択基準に関するガイドラインー2005年
改訂版一よ り)で誘発される場合や多枝同時冠攣縮の場合は重症度が高 く、予後が不良のため、十分な冠拡張薬と経過観察が必要である。さらに、重要なことは冠攣縮性狭心症患者に対してだけでなく,非定型的な胸痛患者に対して冠攣縮性狭心症が除外 されることである。冠攣縮性狭心症の可能性を除外できないために、硝酸薬やカルシウム拮抗薬を漫然と長期投与することは問題であり、β遮断薬も含めた適切な薬物治療に関する情報を得るためにも、冠攣縮誘発試験を行うことは重要である。冠攣縮誘発試験は感度・特 異度ともに高い検査であるが、誘発試験前の薬物治療の影響や、発作の活動性の低い状態
により、感度が低くなることに気をつけなければならない。冠攣縮の活動性は日内変動が あり、深夜や早朝においてのみ発作が生じることもたびたびである。その場合は昼間に施行
される冠攣縮誘発試験では誘発されないことがある。また、誘発試験で胸痛や心電図変化が生じる症例で、冠動脈造影で攣縮を認めない症例においては、薬物により短時間の攣縮が生
じた後、冠動脈造影の時点で攣縮が解除されている場合がある。特異度の高い検査であって も、冠攣縮性狭心症の特徴を有さない患者において冠攣縮が誘発されることが稀にあり、こ
れらの冠攣縮誘発試験の意義の評価は困難である.無症候性の冠攣縮が生じている可能性があるからである. 末田らによると冠攣縮誘発試験における冠攣縮陽性の定義は施設によってかなり異なる9).薬
物の種類 はアセチルコリンの使用が多いが、エ ルゴノビンも使用 され、冠攣縮陽性と判断される狭窄率は75%以上、90%以上、99%以上のいずれかである。何%の冠動脈収縮を攣縮とするかで診断は異なってしまうので、冠攣縮性狭心症と微小血管性狭心症の間に境界線を引く困難さがある。アセチルコリンの場合は
右冠動脈に50μ、左冠動脈に100μまでの用量を用いるが、薬物の注入時間や冠動脈造影のタイミングを
含めて、施設によって多少異なっている、したがっ て、冠攣縮性狭心症の診断基準を満 たさない場合に微小血管狭心症としてしまうことには慎重でなければならない。冠攣縮誘発試験の判定基準を標準化することが望まれるが、詳細なガイ
ドラインを作成するには見解を統一する必要があり, 今後の運用が待たれる。
たこつぼ型心筋症 との関係
胸痛症状と心筋梗塞に類似した心電図変化を有し、 冠動脈造影で有意な狭窄は なく、左室造影で"たこつぼ"に形態的に類似した心尖部中心の収縮異常を示したたこつぼ型心筋症は、1995年の阪神淡路大震災や2004年の新潟県中越大地震で被災後に多発したことから、ストレスとの関連が知られる。高齢の女性で精神的スト'レスを誘因として発症することが多い。心電図では、広範な誘導でST-T異常が認められる. これらの心電図変化や左室壁運動異常は数週間後に は正常化し、予後は一般に良好であることが多い。 多枝冠動脈攣縮による気絶心筋、カテコラミンによる心筋傷害、冠微小循環障害、神経体液性因子の異常などが病因にあげられているが詳細は不明である。たこつぼ型心筋症の急性期に冠攣縮誘発試験を試みることは危険性が高く、一般的に回復期に施行されるが、回復期の冠攣縮誘発試験で陽性になる例は少ない。したがって、なんらかのス
トレスがトリガーとなり多枝攣縮が生じ、気絶心筋となる可能性があるが、冠攣縮の関与はそれほど明らかでない.冠微小循環障害による気絶心筋の可能性もあ
るが、価は定まっていない.
シンドロームXは冠動脈造影検査で異常を認めない狭心症であり、明確な診 断基準はなく、他の胸痛疾患を除外することによ
り診断され ている。今のところシンドロームXの発症機序は冠微小血管の内皮機能障害に冠微小血管の攣縮や盗血現象による。血流障害などが複合的に関与し、冠微小循環の虚血が生じると考えられる。冠攣縮性狭心症とは病態、臨床背景が大いに異なる。冠攣縮性狭心症の診断基準の標準化によりシンドロームXの診断も確かになる。また、シンドロームX、微小廠管狭心症に関する新たな診断アプローチが望まれる。
https://www.jstage.jst.go.jp/article/shinzo1969/40/7/40_596/_pdf/-char/ja
以前運動誘発性の胸痛や心電図変化はあるものの冠動脈狭窄や冠攣縮を認めない病態をシンドロームXと表現していたかと思います。久しくこの概念は忘れ去られていた感がありますが最近INOCAとして脚光を浴びつつあります。当院では以前から通常用いられるFFR, iFRといった冠動脈内圧指標のみならず冠動脈血流速度も加味したCFR（冠血流が何倍に増えうるか）やIMRなどの微小循環抵抗に関しても測定してきていました。冠動脈造影で見える血管に問題がなくても微小循環障害があれば予後が悪いことは知られており、早期から注目していたと自負しております。またINOCAは患者ご本人が苦しいにもかかわらず診断がつかず、つらい思いをさせてしまいがちな病態です。適切な診断、治療が必要かと思われます。
https://www.minamikyousai.jp/jyunkanki/20210824_2.html
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ここで、
INCOA（Ischemia and No Obstructive Coronary Artery
disease）という言葉が前面に出てきまいた。
日本語で直訳すると、以下となる。
閉塞性冠状動脈のない虚血
そして、これには、
微小血管機能障害または血管痙攣性障害によって「引き起こされるとされている。
ということで、
長く書いてきましたが、
私の意味する「シンドロームX」は、
今は、INOCA:イノカと呼ばれている。
2018年、韓国大学から、
過度のアルコール摂取は、冠状動脈痙攣の強力な危険因子であると報告された。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29227870/
