Uno Y

国レベルでの胃がん検診で、多くのピロリ菌陽性の早期がんを見つけて、内視鏡的に治療が出来たとしても、それは、胃がん死亡の抑制に直接結び付かないかもしれない。予後が良いのであるから。。。

そして、日本では、逆流性食道炎がピロリ菌除菌後の人に急増している。
多くは無症状であるが、やがて症状を発症するようになる。

そして、逆流性食道炎の治療にPPIを使用すれば、胃癌は2倍以上発生しやすくなる。
しかし、逆流性食道炎がさらに悪化すれば、バレット食道を来し、
やがて、胃癌よりも予後の悪い食道腺癌が増加する可能性がある。
これが、今の日本のジレンマである。

このことは、ピロリ菌の有無にかかわらず、進行癌で発見され、手術を行っている外科医は、気が付いているかもしれない。ピロリ菌陰性の進行癌は手術をしても予後が悪いことを外科医は実感しているはずである。

たとえば、ハーバード大学のCallery外科教授は、2006年に、以下のように記している。

 https://atlasconference2015a.sched.com/speaker/markcallerymd

この記述は、以下の論文に対してのコメントである。

Meimarakis G, Winter H, Assmann I, Kopp R, Lehn N, Kist M, Stolte M, Jauch K-W, Hatz RA (Department of Surgery, Klinikum Grosshadern, Ludwig Maximilians University Munich, Munich, Germany). Helicobacter pylori as a prognostic indicator after curative resection of gastric carcinoma: a prospective study. Lancet Oncol 2006;7:211–222.

Mark P. Callery, MD

Gastroenterology, September 2006; 131, Issue 3, Pages 966–967

Helicobacter pylori in gastric cancer: Friend or foe?

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(06)01697-0/fulltext

胃癌におけるヘリコバクターピロリ：敵か味方か？

1930年代には、胃がんがアメリカのがんによる死亡の最大の原因でした。 今日では、それはめったに起こらず、毎年およそ22,000の新しい症例と11,500の死が予想されます。 しかし、世界的に、それは癌関連死の2番目の主要な原因です。 胃がんの全生存率は、外科的および腫瘍学的ケアの大幅な改善にもかかわらず、20年にわたって不良で変化がないままです。 結果を正確に予測することができる基準を確立するためのこれまでの複数の試みにもかかわらず、コンセンサスおよび再現性の欠如が依然として存在する。 ヘリコバクターピロリは、胃癌の発症との明白な関連性、およびこの疾患を有する患者における罹患率を考慮すると、多くの注目を集めている。 しかしながら、ピロリ菌に対して「真に」陰性である胃癌患者の別の集団がある。 これらのグループはどのように比較されますか？ この研究は現在、転帰の予測因子としてピロリ菌の状態を使用することに焦点を当てています。

Meimarakisらの論文は1992年から2002年の間に胃腺癌の治癒切除を受けた166人の患者の前向き単一施設研究である。その後、これらの患者は術後のピロリ菌状態が無再発または全生存率に何らかの影響を及ぼしたかどうかを確認した。 すべての登録患者は、組織生検を伴う術前内視鏡検査を受けた。 D2リンパ節郭清を伴う胃全摘術または亜全摘除術としての切除後、細菌学および血清学の両方と共に胃生検標本を検査してピロリ菌状態を判定した。 ピロリ菌陽性および陰性群からの何人かの患者は、調節性T細胞免疫抑制の変動を明らかにする目的で、OX40免疫組織化学によって腫瘍を分析した。 その後、臨床検査、臨床検査、超音波検査、および内視鏡検査を使用して、中央値53か月で患者を追跡しました。

166人の患者のうち、125人がピロリ菌に対して陽性であり、41人が生物に対して陰性であり、詳細は3つの方法のうちのいずれか1つによって決定された。無再発生存率は、ピロリ菌陰性患者（19.2ヶ月）よりもピロリ菌陽性群で有意に高く（平均56.7ヶ月）、ほぼ3倍の差があった（P = 0.0009）。この関連は多変量解析でさらに支持された。これらの同じ結果は、全生存期間についても群を超えて実現された：Ｈピロリ陽性群では６１．９ヶ月、Ｈピロリ陰性群では１９．２ヶ月、また３倍の差（Ｐ ＝ ０．００１７）。多変量解析はまた、全体的な予後の独立した寄与因子としてピロリ菌の状態を確認した。グループ間のこれらの違いは「初期」がん（T1およびT2）に限られていたが、進行した疾患（T3以上）では達成されなかったことを強調しなければならない。腫瘍浸潤の深さ、リンパ節転移、および患者の高齢化もまた、全生存期間に対する独立した予後因子として浮上してきた。ピロリ菌陽性患者は、胃腫瘍組織において有意に低いOX40発現を示した。

著者らは、ピロリ菌に感染した患者は、根治目的の外科的切除後に、ピロリ陰性の同等物よりもはるかに長い無再発生存期間およびより良い全生存期間を有すると結論付けた。 彼らは、この違いが異種の抗腫瘍免疫応答に基づいて説明されるかもしれないと仮定しているが、これを支持するために提供された証明は弱くそしてかなり推測的である。 しかしながら、機序にかかわらず、彼らのデータは、ピロリ菌に感染していない胃癌患者が大きな生存上の不利益にあることを納得のいくように示している。 したがって、彼らは、ピロリ菌状態は腺癌のための胃切除術の前に決定されるべきであることを示唆している。 ピロリ菌陰性患者は、より多くのHピロリ菌陽性の胃がん集団よりも、おそらくより積極的な補助療法、そして確かにより粘り強く頻繁な追跡調査およびサーベイランスを受けるべきです。

Calleryのコメント

ウォーレンとマーシャルによるピロリ菌の発見（Lancet 1984; 16：1311–1315）は最初は懐疑論がされたが、最終的に2005年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。今日、我々は、このグラム陰性の微好気性らせん細菌が全世界人口の約50％で胃粘膜に定着することを知っています。 慢性胃炎、十二指腸および胃潰瘍、胃癌、粘膜関連リンパ組織リンパ腫などの疾患におけるその基本的な役割は広く評価されています。 それはこれらの疾患においては病原性であるが、バレット食道および食道腺癌を含む他のものに対しては一見防御的であると思われる（J Natl Cancer Inst 2004; 96：388–396）。 西洋におけるピロリ菌の意図的な根絶は、実際には食道腺癌の劇的な増加率と相関しています。 胃食道逆流症の発生率は、潰瘍発生率が低下するにつれて上昇します。 もちろん、ピロリ菌感染がこれらの変化の唯一の理由ではないが、その役割は否定できない。

世界的に見て、胃がんは依然としてがんによる死亡の2番目に多い原因です。 ヘリコバクターピロリは、胃癌患者の80％に見られます。 しかしながら、ピロリ菌に感染した人々のごくわずかな割合だけが、実際に胃がんを発症します。 この明確な関連を超えて、直接の因果関係が異なる種類の疫学的研究（Gastric Cancer 2002; 5：6-15）および動物の胃がん発生モデル（Cancer Res 2000; 60：1512–1514）で示唆されています。 ドイツのMeimarakisらは現在、胃癌の根治目的の切除前のピロリ菌感染がより高い無再発生存率および全生存率の両方と相関することを証明することによって、この関連性をさらに高めている（Lancet Oncol 2006; 7：211–222）。 当初、これは私にとって全く直感に反するように思えました。 癌の推定原因生物がなぜ好ましい転帰の前向きな予後指標にもなるのでしょうか。 これは、この前向き研究によって提起された多くの説得力のある質問のうちの1つです。

注記したように、台湾のLeeらは、この現在の研究からの方法論的なバリエーションにもかかわらず、以前の後ろ向き研究（Br J Surg 1995; 82：802–805）で同様の結論に達しました。彼らは、多変量解析によってピロリ菌血清陽性が独立した予後因子であることを証明できなかったが、血清陰性は浸潤性進行期腫瘍およびより悪い生存率と相関していた。彼らの結果は、ピロリ菌の状態がどれほど正確に決定されたかについてある程度関連しているかもしれません。それにもかかわらず、両方の研究はピロリ菌陰性患者が直面する生存の不利益を示しています。考慮すべき臨床的意義を導くための実用的な指針がありますか？あります。最低でも、ピロリ菌は、胃がんの有効性が確認され、すぐに利用できる予後因子になります。我々は現在、特定の（ピロリ陰性）胃癌患者において、サーベイランスを高め、そしておそらく補助療法を高めるという説得力のある理論的根拠を持っている。著者らが示唆しているように、これから新たな疾患分類システムを立ち上げることは時期尚早であるように思われる。

分子レベルでは、なぜピロリ菌感染が胃がんの発症と関連しているのでしょうか。 どのようにそしてなぜ発がんが起こるのかという分子基盤は未だに疑問の余地がありますが、生物自体は現在この関連性に基づくクラスI発がん物質と考えられています（Gene 2004; 341：1–17）。 ヘリコバクターピロリ菌の状態は、胃癌の癌遺伝子や腫瘍抑制遺伝子を変化させるようには見えません（Am J Clin Pathol 1999; 111：421–447）。 これらの現在の著者は、H pyloriがDNAミスマッチ修復タンパク質の変化、およびマイクロサテライト不安定性にどのように寄与している可能性があるのか、またそうではないのかもしれないと考えている。 細菌性癌タンパク質CagAは、ピロリ菌と胃粘膜細胞との相互作用の中心となる分子であり、胃癌の発症と密接に関連しているようです（Gastroenterology 2003; 125：1636-1644）。 明日の治療を導く本当の手がかりは何でしょうか。

目的論的には、ピロリ菌 - 宿主間相互作用は相互に有益ですか？ それは私たちの友達ですか、それとも敵ですか？ それは確かに長寿です。 これは私に環境の問題について疑問に思うように促します。 ピロリ菌は胃環境内で局所的により強い抗腫瘍免疫反応を促進することができるか？ それは、全身的な環境、感染した宿主にとっての免疫監視の利点の根底にありますか？ もしそうなら、ピロリ菌は概念的に胃がんの開始と成長を制御する免疫反応を刺激することができます。 これはより良い生存と結果を説明することができます。 さらに悪いことに、ピロリ菌陰性患者は、必要とされる抗腫瘍反応を高めるために比較的準備が不十分であるかもしれない。 Meimarakisらが彼らの臨床結果を論じるとき、それらはまた、特にそれらが調節性T細胞免疫応答に関連しているかもしれないので、これらの概念もまた楽しませる。

宿主が住んでいる環境はどうですか？ 述べたように、ピロリ菌の有病率は世界中で大きく異なります。 意図的な根絶と衛生の改善された分野は、変化してもしなくてもよい遺伝的および環境的要因の中でこれらの率を変え続けます。さらに、なぜ西洋で胃がんから食道腺がんへの移行が起こっているのでしょうか。なぜピロリ菌感染率が高いにもかかわらずインド人が胃癌を発症することはめったに起こらないのですか。地域的の環境はどうなのか考慮しなければなりません。 私たちの理解を助けるために、文献にはピロリ菌と胃がんとの間の明確かつ交絡的な疫学的関連性が豊富に含まれています（Gastric Cancer 2002; 5：6–15）。

ピロリ菌のパラダイムシフト発見および胃十二指腸疾患におけるその役割は進化し続けている。 胃がんの場合、この有名人のバグは味方でも敵でもあるようです。 私たちは、ピロリ菌の状態に基づいて予想通りにこの病気に取り組む新しい機会を持ち、そしてある人のために結果を改善するかもしれません。 ピロリ菌感染症は、それと関連していない散発性胃癌よりも利用可能な治療に対してより反応性のある特定の亜型の胃腺癌につながるか？ これらの散発性非ピロリ菌癌は、食道腺癌を遺伝的に模倣する腸の種類ですか？ このより致命的な形態の胃がんは、西欧諸国およびその他の地域でのピロリ菌根絶とともに再発するでしょうか。 最後に、ピロリ菌感染は自動的に検出されたときに治療されるべきですか、それとも感染監視のための新しいアプローチが必要ですか？

・・・・・・・・・・・・・・

以上であるが、
日本では、意図的除菌をしてしまったのである。
PPIを使用しなければ、食道腺癌を予防できないかもしれない。
しかし、PPIで胃癌が増加する。。。
そのため、私は、「PPI+アスピリン」の併用療法をすべきと提言した。

Uno Y.