Uno Y

 

本来、製薬会社が開発した薬剤の特許が切れると、安価なジェネリックに変わり、それは医療費抑制に貢献するとプロパガンダされている。それは医療費抑制の面からはいいことに違いない。だが、それは、それまで特許を押さえていた製薬会社の損失につながる。これは、日本経済にはマイナスかもしれない。その対策として若干効果が上回る、あるいは副作用の少ない薬剤にマイナーチェンジして新薬として販売すれば、損失を抑制できる。たとえば、タケダは、稼ぎ頭のPPIのタケプロンの特許が消失することを見据えて、タケプロンの後発薬剤として、タケキャップを販売し、MRの奔走によって、今や、市中病院や開業医では、ほとんど入れ替えに成功している。

PPI市場は、日本では巨大な市場である。しかし、その副作用の可能性について、日本国民にはあまり情報が行き渡っていない。

 

PPIが胃癌を増加させる可能性については、1990年前後から懸念する報告が相次いでいる。それは、PPIがガストリンを増加させる（Lambertsら、1988 ; Klinkenberg-Knolら、1994）が、ガストリン値の上昇が胃癌や大腸癌とリンクしている（Havu、1986 ; Laineら、2000 ; GillenおよびMcColl、2001 ; Waldumら、2005 ; Kuipers、2006）こと、また、ピロリ菌は、胃癌の発症母地である萎縮性胃炎を導くため、除菌治療は萎縮性胃炎の発症を予防し、萎縮性胃炎を改善する可能性が期待されたものである。しかし、PPIの長期服用によって、それだけで萎縮性胃炎の発症が増加する可能性が示唆された（Kuipers et al、1996）。

2006年、英国のケースコントロール研究で、PPIの長期服用によって、胃癌が3倍増加する可能性が示唆された（Garcia Rodriguezら、2006）。

2009年、デンマークで大規模なコホート研究の結果が報告され、PPI長期服用者で胃癌の発症率が増加することが報告された。

その後、否定的な研究報告も散見されたが、最も最近の論文は以下である。

 

Scand J Gastroenterol. 2018 May 31:1-4.

Waldum HL1,2, Sørdal Ø2, Fossmark R1,2.

Author information

1 Department of Clinical and Molecular Medicine, Faculty of Medicine , Norwegian University of Science and Technology , Trondheim , Norway.

2 Department of Gastroenterology and Hepatology , St. Olav´s University Hospital , Trondheim , Norway.

Abstract

Recently, two epidemiological studies showed that long-term treatment with proton pump inhibitors (PPIs) increased the risk of gastric cancer. It is well known that hypergastrinemia predisposes to gastric neoplasia in animals as well as man. Recently a study showed that hypergastrinemic patients had an increased risk of gastric cancer when followed for about 25 years. It is likely that hypergastrinemia is the pathogenic factor for gastric carcinogenesis due to PPI. PPI are the only group of drugs that causes long-term hypergastrinemia in the doses used in a clinical setting. Due to the likely carcinogenic effect, PPIs should be used carefully. Moreover, since the carcinogenic effect of Helicobacter pylori (Hp) infection also may be mediated by an increase in gastrin, Hp should be eradicated whenever treatment with PPI is initiated. In peptic ulcer disease Hp eradication is the treatment of choice. Gastro-oesophageal reflux disease (GERD) is the most prevalent condition leading to long-term use of inhibitors of gastric acid secretion. Only in severe oesophagitis should the treatment be initiated by PPIs, whereas histamine-2 (H-2) blockers ought to be the initial option in most cases of GERD particularly since PPI treatment induces tolerance to H-2 blockers. In the cases where long-term PPI treatment is necessary, the dose should be adjusted by the determination of chromogranin A, which in a way reflects 24-h gastrin exposure. Finally, due to latency of neoplasia, the use of PPI must be very restricted in children and young adults.

アブストラクト

最近、2つの疫学研究により、プロトンポンプ阻害剤（PPI）による長期治療が胃癌のリスクを増加させることが示された。高ガストリン血症は、動物およびヒトにおいて胃腫瘍に素因があることはよく知られている。最近の研究では、高ガストリン血症患者は、約25年間追跡した場合、胃癌のリスクが高いことが示された。高ガストリン血症は、PPIに起因する胃の発癌の病因である可能性が高い。 PPIは、臨床的環境で使用される用量における長期の高ガストリン血症を引き起こす唯一の薬物群である。発癌性の可能性が高いため、PPIは慎重に使用する必要がある。さらに、ヘリコバクター・ピロリ（Hp）感染の発癌作用はガストリンの増加によっても媒介される可能性があるため、PPIによる治療が開始される時は、必ずHpが除菌されるべきである。消化性潰瘍疾患では、Hp除菌が選択肢の治療である。（しかし、それによって増加する）胃 - 食道逆流症（GERD）は、胃酸分泌の阻害剤の長期使用を導く最も一般的な状態である。 ヒスタミン-2（H-2）ブロッカーは、ほとんどのGERDの初期選択肢であるべきであり、重度の食道炎でのみPPIによって治療が開始されるべきである。長期PPI治療が必要な場合は、24時間のガストリン暴露を反映するクロモグラニンAの測定によって用量を調整する必要がある。最後に、新生物の潜伏期のために、PPIの使用は、小児および若年成人において厳しく制限されなければならない。

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また、NEJMのJournal watchでは、以下のように記された。

 

https://www.jwatch.org/fw113488/2017/11/01/ppi-use-after-h-pylori-eradication-therapy-tied-increased

 

By Amy Orciari Herman

Edited by David G. Fairchild, MD, MPH, and Lorenzo Di Francesco, MD, FACP, FHM

Long-term use of proton-pump inhibitors (PPIs) after treatment for Helicobacter pylori infection is associated with increased risk for gastric cancer, according to a study in Gut.

Using a Hong Kong healthcare database, researchers studied over 60,000 adults who received clarithromycin-based triple therapy for H. pylori eradication. About 5% of the cohort was subsequently prescribed a PPI.

During roughly 8 years' follow-up, 0.24% of the cohort was diagnosed with gastric cancer. In adjusted analyses, the gastric cancer risk was more than twice as high in patients who'd used PPIs at least weekly compared with nonusers. This translated to roughly four excess gastric cancer cases per 10,000 person-years. Cancer risk increased with increasing duration of PPI therapy.

The researchers note that the acid-suppressive effects of PPIs could worsen atrophic gastritis. They conclude that clinicians "should exercise caution when prescribing long-term PPIs to H. pylori-infected individuals even after successful eradication of H. pylori."

Gutの研究によると、ピロリ菌感染の治療後のプロトンポンプ阻害剤（PPI）の長期使用は、胃癌リスクの増加と関連している。

 香港のヘルスケアデータベースを用いて、研究者らは、ピロリ菌除菌のためのクラリスロマイシンベースのトリプル療法を受けた成人60,000人以上を研究した。その後コホートの約5％がPPIを処方された。約8年間のフォローアップの間に、コホートの0.24％が胃癌と診断された。調整された分析では、胃癌のリスクは、非利用者に比べてPPIを少なくとも週に1回以上使用した患者で2倍以上高かった。これは、年間10,000人あたりおよそ4例の胃癌増加に匹敵した。胃がんリスクは、PPI治療期間の延長とともに増加した。

研究者らは、PPIの酸抑制効果が萎縮性胃炎を悪化させる可能性があることに注意している。臨床医はピロリ菌除菌に成功した後でさえ、長期PPIを処方する際に注意を払うべきだと結論づけている。

 

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これらの論文は、日本でのピロリ菌除菌の問題を浮き彫りにする。

つまり、

１）胃癌を予防しようとしてピロリ菌除菌しても、それによって、逆流性食道炎が発症すれば、その症状軽減のためにPPIが使用された場合、PPIによって胃癌のリスクが上昇する。

２）胃癌の予防としてピロリ菌を除菌しても、高齢者では効果が低い。そのため小児期や若年者でのピロリ菌撲滅を推進すべきという考えもあるが、その結果、（胃酸過多による胃炎や逆流性食道炎によって）PPIが必要となる場合、その状況が最も胃癌を誘発しやすい可能性がある。

 

さて、日本では、ピロリ菌除菌のみならず、ピロリ菌の自然減少によって、逆流性食道炎が増加している。最近、私は、週に30人以上の胃カメラを行っているが、実感として明らかである。そして、症状がないにもかかわらず、漫然にPPIを内服している人が異常に多いことに驚いている。

その場合、胃の酸が抑制されるため、本来、増殖しないカビ（カンジダ）が増殖する。

 

このような所見は、30人に1人に見られる。内視鏡的には、逆流性食道炎（M)と診断されるが、
無症状のMであっても、消化器病専門医でない内科医は漫然とPPIを処方している。
つまり、漫然とPPIがt長期処方されているという証拠であり、このような所見をみた場合は、胃癌に気をつけねばならない。

 

また、日本人の小腸内菌増殖症（SIBO）は、おそらくPPIが関与している。食道にカビが増殖するような状況では、小腸にもカビが増殖してもおかしくはない（小腸内真菌増殖症ともいう）。SIBOは、過敏性腸症候群（IBS）とリンクしているため、PPIによってIBSが誘発される危険がある。

 

PPIによる食道でのカンジダの増殖は報告は以下である。

Daniell HW.
Department of Family Practice, University of California Medical School at Davis, Davis, California, USA.

Acid suppressing therapy as a risk factor for Candida esophagitis.

Dis Esophagus. 2016 Jul;29(5):479-83.

 

Abstract

Studies were reviewed from PubMed for risk factors for the development, recurrence, prevention and therapy of Candida esophagitis, and for mechanisms induced by acid-suppressing therapy potentially influencing these factors. Documented observations included greatly increased Candida populations in the mouth, esophagus, stomach, and upper small intestine induced by acid-suppressing therapy. Among patients without HIV disease, PPI consumers more frequently had developed Candida esophagitis than did non-consumers and had also developed its recurrences more frequently. Similar phenomena associated with H2 -blocker use were less intense, and the possibility of similar phenomena in patients with HIV disease apparently had not yet been examined in spite of their high frequency of this disorder. PPI-induced elimination of the gastric acid barrier is a major mechanism leading to oro-pharyngeal and esophageal candida colonization, while PPI-induced impairment of absorption of most orally administered antifungal agents may limit the prophylactic and therapeutic success of these agents. These observations suggest potential value in limiting PPI use in populations of patients with Candida infections including esophagitis, as well as in patients at risk for their development, and also suggest that post-PPI rebound acid hypersecretion may provide additional anti-Candida benefit. Studies designed to develop the risk-benefit ratios of PPI use in these patients deserve investigation with high priority appropriate for studies in patients with HIV disease.

 

 

この道を

https://www.youtube.com/watch?v=JERbe70B9xs