低FODMAP食：デンマークと豪州の論争
2017年2月に公開されたデンマークの過敏性腸症候群（IBS）の診断と治療ガイドラインにおいて、
低FODMAP食の有効性が記され、そのエビデンスレベルは、１ｂと評価されている。
この評価は、そのガイドラインでは高評価に値する。
A so-called
Swedish IBS diet is less invasive and can reduce symptoms as effectively as LFD
(LFD: 22% symptom reduction and 50% responders vs. 24% symptom reduction and
46% responders).
そして、そのガイドラインの著者は以下である。
Anne Lund Krarup, Anne Line Østergaard
Engsbro, Janne Fassov, Lotte Fynne, Anders Bak Christensen & Peter Bytzer
しかし、これら著者の中の一人のPeter Bytzerの研究グループでは、2013年に低FODMAP食について、異論を唱えていた。
Ugeskr Laeger. 2015
Apr 27;177(18):1503-7.
[Insufficient evidence of the effect of the
low FODMAP diet on irritable bowel syndrome].
[Article in Danish]
Krogsgaard LR1, Lyngesen M, Bytzer P.
1 Medicinsk Afdeling,
Køge Sygehus, Lykkebækvej 1, 4600 Køge. lkrr@regionsjaelland.dk.
Abstract
The low FODMAP (Fermentable Oligo-, Di- and Monosaccharides and
Polyoles) diet (LFD) allegedly reduces symptoms of irritable bowel syndrome
(IBS). Eleven studies have examined the effects of LFD on IBS. Most studies
reported a symptomatic effect, but methodological weaknesses such as lack of
relevant control group and of proper blinding means that a placebo response
cannot be excluded. No studies have examined the effect of the important
reintroduction phase nor the effects of LFD on IBS patients in primary care.
Evidence suggests that intake of high dose FODMAP can induce gastrointestinal
symptoms, but the clinical relevance of this is doubtful.
低FODMAP（醗酵性甘味、二糖およびモノサッカライドおよびポリオール）食餌（LFD）は、過敏性腸症候群（IBS）の症状を軽減すると言われています。 11の研究がIBSに対するLFDの効果を調べた。 ほとんどの研究では症状の効果が報告されていますが、関連するコントロール群がなく、適切な盲検ができないなどの方法論的な弱点は、プラセボの反応を排除できないことを意味します。
重要な再導入期の影響や、初回治療のIBS患者に対するLFDの影響を調べた研究はない。
高用量FODMAPの摂取は胃腸症状を誘発する可能性があることを示唆しているが、臨床的関連性は疑わしい。
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この論文は、デンマーク語だったためか、世界的な反論はなかった。
しかし、2017年6月、英語で低FODMAP食に対する批判論文が掲載された。
Aliment Pharmacol Ther. 2017 Jun;45(12):1506-1513. doi: 10.1111/apt.14065. Epub 2017
Apr 25.
Systematic review: quality of trials on the
symptomatic effects of the low FODMAP diet for irritable bowel
syndrome.
Krogsgaard LR1,2, Lyngesen M1, Bytzer P1,2.
1 Department of
Gastroenterology, Zealand University Hospital, Køge, Denmark.
2 Department of Clinical
Medicine, Copenhagen University, Denmark.
Abstract
BACKGROUND:
The low Fermentable Oligo-, Di-
Monosaccharides, and Polyoles (FODMAP) diet is a new treatment option for
irritable bowel syndrome (IBS). Experts refer to the diet as supported by high
level of evidence, but an evaluation of the quality of trials is lacking.
AIM:
To provide a systematic review
of the quality of trials on the symptomatic effects of the
low FODMAP diet for IBS.
METHODS:
Pubmed and EMBASE were searched
for randomised controlled trials (RCTs) reporting effect of the
low FODMAP diet on IBS symptoms. The quality of trials was evaluated
by estimating risk of bias and assessing trial methodology.
RESULTS:
Nine RCTs were eligible,
including 542 patients. The intervention period was from 2 days to
6 weeks and one trial included a 6-month follow-up. Three trials
intervened by providing meals, controlling with a diet high
in FODMAP content. In six trials, the intervention was instruction by
a dietician and a variety of control interventions were used, all with limited
established efficacy. Domains with a high risk of bias were identified for all
the trials. High risk of bias dominated domains regarding blinding, with only
one trial double-blinded.
CONCLUSIONS:
The RCTs on the low FODMAP diet
are characterized by high risk of bias. The diet has not been studied in a
randomised, controlled setting for more than 6 weeks and trials examining
the effect of the important reintroduction period are lacking. There is a risk
that the symptomatic effects reported in the trials are driven primarily by a
placebo response.
背景：発酵性のオリゴ糖、二糖類、およびポリオールを制限する低FODMAP食は、過敏性腸症候群（IBS）の新たな治療選択肢である。専門家は、高レベルの証拠によって支持されていると食事指導をしているが、判定の質の評価が欠けている。
目的：IBSに対する低FODMAP食の症候的効果に関する試験の質の系統的レビューを提供すること。
方法：IBS症状に対する低FODMAP食の効果を報告されたランダム化比較試験（RCT）についてPubmedおよびEMBASEを検索した。トライアルの質は、バイアスのリスクを推定し、試行方法を評価することによって評価された。
結果：RCTが9件、542件が対象となった。介入期間は2日から6週間であり、1回の試験は6ヶ月のフォローアップを含んでいた。食事を提供する3つの介入試験があったが、FODMAP含有量が高い食事をコントロールしていた。 6つの試験では、介入は栄養士による指示であり、様々な制御介入が用いられ、すべて有効性が確立されていた。偏見のリスクが高いドメインはすべての試験で同定された。盲検化に関するバイアスの多い領域のリスクが高く、唯一の試行は二重盲検である。
結論：低FODMAP食のRCTは、バイアスのリスクが高いという特徴がある。ダイエットは無作為化された制御された環境で6週間以上研究されておらず、重要な再導入期間の影響を調べる試験は欠けている。この試験で報告された症候性の影響は、主にプラセボ反応によって引き起こされるリスクがある。
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これについて、低FODMAP食の開発グループの豪州モナッシュ大学のギブソンらが反論した。
Aliment Pharmacol
Ther. 2017
Aug;46(3):385-386. doi: 10.1111/apt.14150.
Letter: bias in clinical trials of the
symptomatic effects of the low FODMAP diet for irritable bowel
syndrome-getting the facts right.
Gibson PR1, Halmos EP1, Muir JG1.
1
Department
of Gastroenterology, Monash University and Alfred Hospital, Melbourne,
Victoria.
In the critical review of the quality of low FODMAP diet trials
in irritable bowel syndrome (IBS),[1]
several valid points of weakness are highlighted. However, bias in the critique
can also derive from factual inaccuracies. We offer three of several examples.
過敏性腸症候群（IBS）における低FODMAP食の質の批判的検討において、いくつかの有効な脆弱点が強調された[1]。しかし、批判における偏見は事実上の不正確さに由来することもある。我々はいくつかの例のうち3つを提供している。
In a harsh criticism of the pivotal double-blinded, cross-over
study in which nearly all food was provided,[2]
the authors stated that the diet used as placebo control was really a “high
FODMAP” diet. We do not agree. Increases in FODMAP intake over that in the
habitual diet (retrospectively assessed) were marginal. Moreover, symptoms
whilst on the control diet were not increased over those on the habitual diet
in either IBS patients or healthy controls.
ほぼすべての食物が提供された重要な二重盲検のクロスオーバー試験の厳しい批判で、著者らはプラセボ対照として使用された食事は実際には「高FODMAP」食事であると述べている。それに対して、我々は同意しない。 FODMAPの摂取量の増加は、習慣的な食事（遡及的に評価された）のそれよりも僅かであった。さらに、対照食での症状は、IBS患者または健常対照のいずれにおいても、常習食に対するものよりも増加していない。
Secondly, it was suggested that discussion of a short
intervention designed to compare intestinal gas production on high or low
FODMAP diets[3]
had “interpretative bias” because it “failed” to discuss that “gas production
was not associated to induction of symptoms”. This was despite the fact that
this association was indeed present in the patients with IBS, but of course not
in healthy subjects. Who was guilty of interpretative bias?
第2に、FODMAP食餌の高または低FODMAP食餌に対する腸内ガス産生を比較するための短期介入の議論では、「ガス産生が症状の誘発に関連していない」と論じるのに「失敗」したため、解釈上のバイアスがあったことが示唆された。
これは、この関連が実際にIBSの患者に存在し、もちろん健康な被験者には存在しなかったにもかかわらず。 誰が解釈バイアスの罪を犯したか？
The success of blinding in a cross-over study cannot be assessed
by asking subjects to identify their dietary arm on completion of the study
when there is a marked difference between symptoms induced in each arm. In
fact, the ability of subjects to guess the identity of the therapies in blinded
cross-over studies has been used as a primary end-point.[4]
Because subjects with IBS identified which diet was low in FODMAPs in the
pivotal feeding study,[2]
the authors believe this means failed blinding. We strongly disagree as
outlined in the paper; the subgroup (healthy subjects) who had no symptomatic
cues were unable to correctly guess the nature of the two dietary arms.
クロスオーバー試験における盲検化の成功は、各腕に誘発される症状の間に顕著な差がある場合に、研究の完了時に被験体に食餌群を特定するように尋ねることによって評価することができない。
事実、盲目的なクロスオーバー研究において、被験者が治療法のアイデンティティを推測する能力は、主要エンドポイントとして用いられてきた。[4] 著者らは、IBSの被験者は、この方法が盲検化に失敗したと信じている[2]。私たちはこの論文に概説されている（サブグループ（健康な被験者）は、2つの食事腕の性質を正確に推測することができなかった）という内容に強く異議を唱える。
The
authors appear to have their own bias towards the current “standard dietary
recommendations” (in their view, the NICE guidelines for the dietary management
of IBS), but there is minimal acknowledgement that this is not evidence-based.
著者らは、現在の「標準食嗜好（IBSの食事管理に関するNICEのガイドライン）」に対して独自の偏見を持っているように思えるが、証拠に基づくものではない。
The
authors did introduce a positive note by suggesting a trial design in which a
low FODMAP diet is compared with linaclotide in IBS-C patients. However, the
double-dummy design is no solution to the issue of the design of a placebo diet
and the restriction to patients with self-reported constipation seems
counterintuitive to the concept of the low FODMAP diet.
著者らは、低FODMAP食をIBS-C患者のリナクロチドと比較する試験デザインを提案することにより、ポジティブな注意を導入した。しかし、ダブルダミーデザインはプラセボのデザインの問題を解決するものではなく、自己報告された便秘患者の制限は、低FODMAP食のコンセプトに直観的に反していると思われる。
Does the potential bias introduced by putative weaknesses mean
that the published data are of minimal value as implied by Krogsgaard
et al.? The efficacy of any therapy is judged not purely on the basis of
individual randomised controlled trials. It is judged on the entirety of the
data and on ‘real-world experience’, which, for therapies that are very
challenging to study in the most stringent way (such as dietary studies), is
very important in informing clinical practice. Taking a prescriptive and
negative view of studies reported blurs the overall message of the studies that
a low FODMAP diet works.
弱い推定によるバイアスの可能性はKrogsgaardらによって暗示された最小値であることを意味するか？いずれの療法の有効性も、個々の無作為化比較試験に基づいて純粋に判断されるものではない。
データ全体と、最も厳しい方法の研究が非常に難しい治療（食事療法の研究など）による「実世界の経験」で判断は臨床現場に寄与するために非常に重要です。報告された研究の規範的かつ否定的な見解は、低いFODMAP食が有効であるという研究の全体的なメッセージを不明確にする。
1．
Krogsgaard
LR, Lyngesen M, Bytzer P. Systematic review: quality
of trials on the symptomatic effects of the low FODMAP diet for irritable
bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45:1506-1513.
2．
Halmos
EP, Power V, Shepherd SJ, et al. A diet low in FODMAPs
reduces symptoms of irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2014;146:67-75.
3．
Ong
DK, Mitchell SB, Barrett JS, et al. Manipulation of dietary
short chain carbohydrates alters the pattern of gas production and genesis of
symptoms in irritable bowel syndrome. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25:1366-1373.
4．
Zanini
B, Baschè R, Ferraresi A, et al. Randomised clinical study:
gluten challenge induces symptom recurrence in only a minority of patients who
meet clinical criteria for non-coeliac gluten sensitivity. Aliment
Pharmacol Ther. 2015;42:968-976.
・・・・・・・・・・・
Letter:
bias in clinical trials of the symptomatic effects of the low FODMAP diet for
irritable bowel syndrome—getting the facts right. Authors' reply
Aliment Pharmacol
Ther. 2017 Aug;46(3):386-387.
Krogsgaard
LR1,2, Lyngesen M1, Bytzer P1,2.
1 Department of Gastroenterology, Zealand University Hospital, Køge,
Denmark.
2 Department of Clinical Medicine, Copenhagen University, Køge,
Denmark.
We thank Gibson et al. for their letter[1] regarding our review.[2] Gibson and co-workers argue that in the study by
Halmos et al.,[3] the increase in FODMAP content is marginal in the
control diet (23.7 g/d, 95% CI: 16.9-30.6) as compared to the baseline
diet (16.3 g/d, 95% CI: 14.1-18.5) and that the control diet should not be
classified as a high FODMAP diet. We do not agree that the increase in FODMAP
content is marginal and, even though confidence intervals are overlapping, we
are concerned that the higher FODMAP content in the control diet may have
influenced symptom reporting. Indeed, data reported in the paper showed a
highly significant difference in overall gastrointestinal (GI) symptoms
measured on a 100 mm visual analogue scale between baseline and the
control diet (36.0 mm vs 44.9 mm, P<.001).
我々のレビュー[1]に関する彼Gibson らのコメント[2]に感謝します。GibsonらはHalmosらの研究[3]では、対照食（23.7g / d、95％CI：16.9-30.6）ではベースライン食（16.3g / d、95％CI：14.1-18.5）と比較してFODMAP含量の増加が僅かであると主張し、対照食餌は高FODMAP食に分類されるべきではないことを示している。我々は、FODMAP含有量の増加がわずかであることに同意せず、信頼区間が重複しているにもかかわらず、対照食のFODMAP含有量が高いほど症状の報告に影響を及ぼしている可能性を懸念している。実際、この論文で報告されたデータは、ベースラインと対照食（36.0mm対44.9mm、P
<.001）との間の100mmの視覚的アナログスケールで測定された全体的な胃腸（GI）症状において非常に有意な差を示した。
Ong et al.,[4] reported that patients with irritable bowel
syndrome (IBS) had a higher production of hydrogen but not methane on a high
FODMAP diet compared to a low FODMAP diet. Furthermore, it is reported that, “There was no association of the pattern of hydrogen and methane
production with the induction of symptoms”. Therefore, we do not
agree with Gibson et al. that the association of gas production to
induction of GI symptoms was indeed present in IBS patients.
Ongら[4]は、過敏性腸症候群（IBS）の患者は、低FODMAP食と比較して高FODMAP飼料でメタンではなく水素の生成量が高いことを報告した。さらに、「水素とメタン生成のパターンが症状の誘発と関連していない」と報告されている。したがって、GI症状の誘発に対するガス産生の関連がIBS患者に実際に存在しているというGibson等の意見には同意しない。
Regardless of the study design (cross-over or
parallel) it is relevant to uncover possible unblinding by asking patients if
they can identify the active treatment.[5] Symptom response is one factor among many that may
unblind patients, but it is not possible to conclude if symptom response lead
to unblinding or—on the other hand—if unblinding influenced symptom reporting.
As mentioned in the discussion paragraph in our paper, many results from the
various treatment trials, including lack of consistency between subjective
reporting and objective measures, the almost universal effect on all GI and
general symptoms and the variation in the time to symptomatic response, suggest
that a placebo response, made possible by unblinding, could be the driving
force behind the positive outcomes reported from the trials.
We agree that standard dietary recommendations for
IBS, including the NICE guidelines, are based on limited evidence. In fact, we
stated that both in the results section and in the discussion of our paper.[2]
Our systematic review was performed to focus on the
limitations of the studies conducted on the low FODMAP diet, as this new
treatment for IBS is often appraised as being supported by good evidence. What
should be deducted from our review is not that the published data are of
minimal value, but that we do not yet have evidence to conclude that the low
FODMAP diet is an effective treatment for IBS. Finally, we definitely
acknowledge the many challenges regarding both trial design and execution of
trials on the symptomatic effects of a diet. We maintain that diary therapy
should be subjected to the same methodological rigour as pharmaceutical
products that claim to provide long-term benefit in IBS.
我々の系統的レビューは、低FODMAP食で実施された研究の限界に焦点を当てて行われた。IBSのこの新しい治療法は、しばしば良い証拠によって支持されていると評価されている。我々のレビューから控除すべきものは、公表されたデータが最小限の値であるということではなく、低FODMAP食がIBSの有効な治療であると結論づける証拠は不十分であると判断する。最後に、我々は、試験デザインと食事療法の症候性効果に関する試験の実施に関する多く課題があると認識している。
１．Gibson PR, Halmos EP, Muir JG. Letter: bias in
clinical trials of the symptomatic effects of the low FODMAP diet for irritable
bowel syndrom—getting the facts right. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46:385-386.
２．Krogsgaard LR, Lyngesen M, Bytzer P. Systematic
review: quality of trials on the symptomatic effects of the low FODMAP diet for
irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45:1506-1513.
３．Halmos EP, Power VA, Shepherd SJ, et al. A
diet low in FODMAPs reduces symptoms of irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2014;146:67-75.
４．Ong D, Mitchell S, Barret J,
et al. Manipulation of dietary short chain carbohydrates alters the
pattern of gas production and genesis of symptoms in irritable bowel
syndrome. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25:1366-1373.
５．Irvine E, Tack J, Crowell MD, et al. Design of
treatment trials for functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology. 2016;150:1469-1480.
。。。。。。。。。。
要するに、デンマークの研究者は、
低FODMAP食がIBS症状を改善する可能性を認めるが、
その研究方法に若干問題があることを指摘し、まだまだ、多くの研究が必要であるということである。
そして、私も（デンマークの研究者と重複する内容もあるが）、以下が問題だと思っている。
プラセボ研究が十分か？
ガス増加と症状の関連性の明確化が必要
低FODMAP食と比較された食事が高FODMAPすぎないか？
長期的に症状再発した場合はどうするか？
これに対して私は以下と考える。
プラセボ効果：効果があると思うだけで、体内で何らかの変化が起こり、良い結果が得られることは実際に証明されている。そして、逆に、その治療が嫌だと思うだけで、効果が無くなる「ノセボ効果」というものもある。実際に、何の治療も信じられないと思い込んでいる人は、どんな治療も有効になりにくい。低FODMAP食は、好きなものが食べられない！と思うだけで、ノセボ効果によって、効果が無くなる可能性もある。このような非実質的効果を除外する研究は、食事療法ではある方法で検証可能である。これについては、現在、Gastroenterology に投稿中である。
ガス増加による症状：これは、これまで私の最大の課題であったが、これについても現在、投稿中のもの論文と、また、公開予定の論文がある。
低FODMAP食と比較された食事が高FODMAPすぎないか？：これについても、間接的に私の意見は投稿中である。
長期的に症状が再発した場合はどうするか？：これについては、長期的に再発したというのは、厳しい制限食で一旦、良くなった事実があり、チャレンジに失敗した可能性があり、再び導入期を行う必要があると考えている。
いずれにせよ、歴史的に、論争なき研究は非常に怪しいものである。
論争が起こって、そして、それらをクリアしてゆくことが正しい研究には必要不可欠である。
そして、低フォドマップ食に関しては、私の頭の中では、全てクリアしているが、
なにか課題がないか、探している。
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