リナクロチドと低フォドマップ食の併用療法の可能性
 

 Yoshiharu Uno,MD,PhD




 

今後、日本はどうなってしまうのだろう・・・・


そんな不安はありませんか？

 

最近、本当に、私は、「トランプ恐怖症」に陥ってしまっています。

トランプ大統領の顔が、黒船のペリー提督に見えるのです。

そして、今後、日米和親条約になってゆくのではないか？

という不安があるのです。

また、東芝の問題など、日本経済の負の情報を知るに伴い、

これ以上、日本経済が悪化すると、私は年金をもらえないまま死んでしまうかもしれない。

ということを考えて、森田童子の世界に引き込まれ、「海が死んでも・・・」「僕たちの・・・」など聞いて、ちゃんと呼吸を出来ない状況になっていました。

 

そんな時、
「FDAがリナクロチドを承認」というニュースを見て、少し活気が出てきました。
 

これは、日本経済にとっても、朗報だからです。

 

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FDA Okays New Linaclotide (Linzess) Dose for Constipation

http://www.medscape.com/viewarticle/875013?src=wnl_edit_tpal&uac=231753EV

Linaclotide (Linzess, Ironwood Pharmaceuticals/Allergan) is now available in 72-μg capsules for treatment of adults with chronic idiopathic constipation (CIC), the companies announced.

The new US Food and Drug Administration (FDA)–approved dose will provide physicians with "dosing flexibility based on individual presentation or tolerability, in treating the large and heterogenous population of adult CIC patients," the companies said in a joint news release.

The new dose is expected to be available in the first quarter of 2017.

Linaclotide is now available in three dosage strengths: 290 μg for adults with irritable bowel syndrome with constipation (IBS-C) and 145 μg and 72 μg for adults with CIC.

Taken once daily at least 30 minutes before the first meal of the day, linaclotide helps relieve the abdominal pain and constipation associated with IBS-C, as well as the constipation, infrequent stools, hard stools, and incomplete evacuation associated with CIC.

The approval of linaclotide 72 μg is based on results from a phase 3 clinical trial involving more than 1200 adults with CIC. Compared with placebo, the 72-μg dose demonstrated statistically significant improvement in complete spontaneous bowel movements over 12 weeks.

The most common adverse event was diarrhea, although the rates of diarrhea and of discontinuation due to diarrhea were numerically lower for the 72-μg dose than for the 145-μg dose in this trial, the companies said.

Linaclotide has met all primary endpoints in each of the five pivotal US phase 3 trials, spanning three doses and two indications, the companies note.

（以上、コピペ）

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過敏性腸症候群の便秘型、慢性便秘症に対して、米国FDAはその使用を承認したのです。

 

日本では、2015年に第Ⅲ相試験が終了し、アステラス製薬が2016年2月に厚生労働省に製造販売申請をしています。

 

https://www.astellas.com/jp/corporate/news/detail/c.html

https://www.astellas.com/jp/corporate/news/pdf/151201_1_Jp.pdf

 

そして、日本以外の5か国の販売権もアステラスが所有しています。

 

http://www.yakuji.co.jp/entry17234.html


【アステラス製薬】便秘型IBS治療薬「リナクロチド」導入

2009年11月11日

アステラス製薬は、米アイアンウッド・ファーマシューティカルズが便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および慢性便秘の治療薬として開発中の「リナクロチド」について、日本・インドネシア・韓国・フィリピン・台湾・タイでの独占的開発・販売権を取得した。

　契約により、アステラスは、アイアンウッドに対し、契約一時金３０００万ドルと、開発段階に応じたマイルストーンを含む総額７５００万ドル（約67億円）を支払う。また上市後は、売上に応じたロイヤリティを支払うほか、独占権を取得したアジア６カ国での臨床開発、承認取得、販売に関する全ての費用を負担する。

　リナクロチドは、１日１回投与の経口Ｃ型グアニル酸シクラーゼ（ＧＣ‐Ｃ）受容体作動薬。腸粘膜上皮細胞上のＧＣ‐Ｃ受容体と結合し、細胞内の環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の産生を活性化させることで、腸運動を促進し、便秘を改善する。また、細胞外のｃＧＭＰの分泌を促し、腹痛を軽減する作用も持っている。

　現在、アイアンウッドは、便秘型ＩＢＳ・慢性便秘患者を対象とした、リナクロチドの第III相試験を米国で実施している。

　アステラスは、消化器領域の男性下痢型ＩＢＳ治療薬「イリボー」、混合型ＩＢＳ治療薬「コロネル」に加え、新たにリナクロチドを導入することにより、ＩＢＳ治療薬のラインナップを強化した。

（以上、コピペ）

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米国FDAの承認を受けて、日本での承認も早まると予想されます。

 

つまり、今回のFDAの承認は、日本経済にとって、非常に明るいニュースといえます。

 

では、リナクロチドは、どれくらいの効果があるのでしょうか？

 

日本の第Ⅲ相結果は以下です。

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https://www.astellas.com/jp/corporate/news/detail/c.html

 

今回の申請は、主に、IBS-Cの成人患者を対象として日本で実施した第III相試験のプラセボ対照二重盲検並行群間比較試験の結果に基づいています。本試験は、日本のIBS-Cの成人患者500例を、リナクロチド投与群（0.5mg）又はプラセボ投与群に1:1の比で無作為に割り付け、リナクロチドを12週間経口投与した際の有効性を検証するとともに安全性を検討した試験です。試験の結果、2つの主要評価項目である投与12週間における過敏性腸症候群（IBS）症状の全般改善効果及び残便感の無い自発的な排便（CSBM）のレスポンダー率において、リナクロチド投与群はプラセボ投与群と比較して統計学的に有意な改善を示しました。このうちIBS症状の全般改善効果のレスポンダー率はリナクロチド投与群で34%、プラセボ投与群で18%（P<0.001）でした。また、CSBMのレスポンダー率はリナクロチド投与群で35%、プラセボ投与群で19%（P<0.001）でした。さらに、腹部膨満感、腹痛・腹部不快感を含む、腹部及び便秘症状をみた副次評価項目においても改善が認められました。なお、主な有害事象は下痢で、その発現率はリナクロチド投与群で9.6%、プラセボ投与群で0.4％であり、程度は全て軽度から中等度でした。

（以上、コピペ）

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また、スコットランドの研究では、従来の抗うつ剤治療に比して、費用対効果が優れているという報告もあります。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26728984

 

Eur J Health Econ. 2016 Dec;17(9):1091-1100. Epub 2016 Jan 4.

Cost-effectiveness of linaclotide compared to antidepressants in the treatment of irritable bowel syndrome with constipation in Scotland.

 Linaclotide can be a cost-effective treatment for adults with moderate-to-severe IBS-C who have previously received antispasmodics and/or laxatives in Scotland.

 


 

2015年、慢性便秘の腹部膨満に対して有効性が報告されました。

（著者にアイアンウッド社員含む）

PLoS One. 2015 Jul 29;10(7):e0134349. doi: 10.1371/journal.pone.0134349. eCollection 2015.

Linaclotide in Chronic Idiopathic Constipation Patients with Moderate to Severe Abdominal Bloating: A Randomized, Controlled Trial.

 

 りな２図1

 

 

 

しかし、2016年、鼓腸、腹部膨満の改善に疑問を呈するスタンフォード大からの研究もあります。

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4947709/

BMJ Open Gastroenterol. 2016 Jun 20;3(1):e000094. doi: 10.1136/bmjgast-2016-000094. eCollection 2016.

Persistent constipation and abdominal adverse events with newer treatments for constipation.

In the two trials of IBS-C that tested linaclotide, values for bloating or abdominal distension with linaclotide were higher than corresponding values with placebo in both trials.

 

 

 

以上から、

私としては、便秘型IBSに対しては、基本的に低フォドマップ食でガスの発生を抑制するべきだと思います。

 

つまり、

 

低フォドマップ食＋リナクロチド

 

が理想的だと考察します。

 

そして、このCombination therapyの有用性の検討を、他の国で始める前に、

日本が行って、 世界を牽引してゆくべきと思います。
 
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＜補充資料＞

 

・日本だけで承認されている薬がある。

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27331917

 

Dig Dis. 2016;34(5):566-73. doi: 10.1159/000445265. Epub 2016 Jun 22.

Modern Management of Irritable Bowel Syndrome: More Than Motility.

Tack J1, Vanuytsel T, Corsetti M.

1Translational Research Center for Gastrointestinal Disorders (TARGID), KU Leuven, Leuven, Belgium.

Abstract

In the treatment of irritable bowel syndrome (IBS), loperamide seems efficacious for diarrhea and ispaghula for constipation, while musculotropic spasmolytics may relieve abdominal pain. Antidepressants were found to be efficacious for abdominal pain, but their tolerance may be problematic and the therapeutic effect varied largely between trials. While meta-analyses suggest efficacy of probiotics as a group, the quality of the trials is often suboptimal and there is large variability. Lubiprostone, a chloride channel activator, and linaclotide, a guanylyl cyclase-C agonist, showed favorable effects on multiple symptoms in IBS with constipation. For IBS with diarrhea (IBS-D), the 5-HT3 receptor antagonist ramosetron showed efficacy in men and women, but is currently only approved in Japan. A multicenter study with the anti-emetic 5-HT3 receptor antagonist ondansetron showed efficacy on stool pattern in IBS-D. The poorly absorbable antibiotic rifaximin and eluxadoline, a mu opioid receptor agonist and delta antagonist, both showed efficacy in phase III trials in IBS-D and were approved by the FDA. Eluxadoline was associated with increased occurrence of sphincter of Oddi spasm and biliary pancreatitis. The non-pharmacological treatment of IBS, with dietary interventions (mainly gluten elimination and low FODMAP (fructose, oligo-, di-, monosaccharides and polyols)) has received a lot of attention lately. While responder rates vary across studies, perhaps based on regional variations in dietary intake of FODMAPs, the dietary approach seems to have acquired recognition as a valid therapeutic alternative. Long-term studies and comparative studies with pharmacotherapy, as well as elucidation of the underlying mechanisms of action, are needed.