2015年6月10日のことである。 
 

プロトンポンプ阻害薬（PPI）により心発作リスクが高くなるという大規模データマイニング研究がPLoS ONE誌に掲載された。報告したのはスタンフォード大学（世界大学ランキング2位）である。

 

そして、これを受けて米国消化器病学会は、声明を発表した。

http://www.gastro.org/news_items/2015/6/11/interpretation-of-study-on-ppi-heart-attack-risk

 
＜声明の要旨＞ 

1.       因果関係を証明するためには個々の患者について詳細に研究する必要がある。

2.       絶対リスクの増加率は少ない。

3.       PPI投与のリスクと利益をともに考慮するべき。

4.       PPIではなく、GERDと心筋梗塞の関係が検討されていない。GERD患者に肥満や喫煙者が多いことも考慮。

5.       調査された5種の薬剤のうち2種で有害結果は得られていない。

6.       PPIがMIリスクを上昇させる機序が潜在的にあるならば、その機序を説明すべき。

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苦し紛れの声明に感じた。
 

まず、ＰＰＩが心筋梗塞による死を引き起こすという論文は以下。

 

PLoS One. 2015 Jun 10;10(6):e0124653. doi: 10.1371/journal.pone.0124653. eCollection 2015.

Proton Pump Inhibitor Usage and the Risk of Myocardial Infarction in the General Population.

Shah NH¹, LePendu P¹, Bauer-Mehren A¹, Ghebremariam YT², Iyer SV¹, Marcus J³, Nead KT⁴, Cooke JP², Leeper NJ⁴.

Author information

·         ¹Stanford Center for Biomedical Informatics Research, Stanford University, Stanford, CA, United States of America.

·         ²Department of Cardiovascular Sciences, Houston Methodist Research Institute, Houston, TX, United States of America.

·         ³Practice Fusion, Inc., San Francisco, CA, United States of America.

·         ⁴Divisions of Cardiovascular Medicine and Vascular Surgery, Stanford University, Stanford, CA, United States of America.

そして、これについて、

このコラムで6月11日に以下のように記した。

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PPIによる心臓疾患死の増加が確認された。

 

 

 

本日（午前9時半現在）の米国のYahooのトップニュースに以下があった。

このような記事は、日本では何故か、ネットに流れないために、

ここに記す。
 

 

http://news.yahoo.com/heartburn-drugs-may-carry-heightened-risk-heart-attack-182037243.html

Heartburn drugs could increase risk of heart attack

胸焼け治療薬が心臓発作のリスクを増加させる
 

Some heartburn drugs may carry heightened risk of heart attack

 

By Kathryn Doyle

(Reuters Health) – People who take certain popular heartburn medications, like omeprazole (Prilosec), are at increased risk of heart attack, according to a data mining study by U.S. researchers.

（ロイターヘルス） - オメプラゾール（プリロセック）のようなよく使用される胸焼けの薬を服用した人は、心臓発作（心筋梗塞）のリスクが高くなるという研究を米国の研究者が報告した。

The drugs, called proton-pump inhibitors (PPIs), lower acidity in the stomach and prevent the burning sensation in the esophagus that indicates acid reflux.

プロトンポンプ阻害薬（PPI）と呼ばれる薬は、胃の中の酸を抑制し、胃酸逆流による食道内の灼熱感を防ぎます。

There have been questions about the safety of these drugs for people who have had a coronary event like a heart attack, said lead author Nigam H. Shah of Stanford University in California, but most research has focused on the interaction between these drugs and the blood thinner clopidogrel (Plavix).

心臓発作などの冠動脈イベントを持っていた人々のためにこれらの薬剤の安全性についての疑問について、カリフォルニア州のスタンフォード大学の筆頭著者ニガムH.シャーが指摘していたが、ほとんどの研究は、これらの薬剤とシンナークロピドグレル（プラビックス）との間の相互作用が研究されてきた。

“Now, given the underlying biology and the effect of these drugs in reducing nitric oxide in the blood vessel walls, the observed association is not super surprising,” Shah told Reuters Health by email.

Although the results are compelling, this study does not prove that PPIs cause heart attacks, however, he said.

「現在、根底にある生物学と血管壁に酸化窒素を低減する薬剤の効果を考えると、観察された関連が特に驚くべきことではない、とシャーは電子メールでロイターヘルスに語りました。

研究結果自体は説得力があるが、本研究でPPIが心臓発作を引き起こすことを証明していない、しかし、彼は言いました。

 

More than 20 million people in the U.S. use one of these PPI drugs each year, he and his coauthors write in the journal PLOS ONE.

The researchers used clinical notes recorded at Stanford University since 1994 and a web-based electronic health record system of mostly private practices. They searched more than 16 million clinical records for almost three million U.S. adults to record incidence of PPI use and of cardiovascular risk.

彼と彼の共著者は、ジャーナルPLOS ONEで以下のように報告しました。米国で2000万人以上の人々が毎年、これらのPPI薬のいずれかを使用している。

研究者らは1994年からスタンフォード大学で記録された臨床メモと主にプライベート·プラクティスのWebベースの電子カルテシステムを調査した。彼らは、約3万人の1600万以上の臨床記録からPPIの使用と心血管リスクの発生率を検索しました。

 

They found that people with gastrointestinal reflux disease who took PPIs were 16 percent more likely to experience a heart attack than those who did not, and were twice as likely to die of a heart issue.

彼らは、胃腸逆流症でPPIを服用している人々は、心臓発作を経験する可能性が16％であった、PPIを服用しなかった人よりも心臓の問題で死亡する可能性が2倍高いことがわかりました。

The new results are interesting and add to an ongoing debate, but “based on our current knowledge about PPIs, including this new study, we do not have enough information to change guidelines,” said Dr. Mette Gitz Charlot of Gentofte University Hospital in Hellerup, Denmark.

「新しい結果は興味深く、議論は現在進行中ですが、「私たちの現在の知識に基づいて言えば、このPPIの新しい研究をもって、我々はPPI使用のガイドラインを変更するために十分な情報を持っていない」と、デンマークのゲントフテ大学病院のメッテGitz Charlot先生は言いました。

An older class of heartburn drug, called H2 blockers, which include famotidine (Pepcid AC) and ranitidine (Zantac), were not associated with increased cardiovascular risk, Shah’s team found.

さらに、シャーの研究チームの結果では、ファモチジン（ペプシドAC）およびラニチジン（ザンタック）を含むH2ブロッカーと呼ばれる胸焼け薬の古いタイプは、心血管リスクの増加と関連していませんでした。

PPIs reduce the amount of nitric oxide in blood vessel walls, which is meant to relax and protect them, Shah said. Taking away that protection may increase heart attack risk, he said.

PPIは、血管壁保護する窒素酸化物の量を減らすために、心臓発作のリスクを高める可能性があるとシャーは述べた。

Stopping the drug would allow nitric oxide levels to get back to normal, so taking the drug for a shorter period, like two weeks, as recommended, might be quite safe, he said. But some people take PPIs for much longer than recommended.

血管保護性の窒素酸化物のレベルを回復するには2週間と短い期間の服用が望まれるが、多くの人々ははるかに長期間服用している。

“Other studies have suggested different explanations, but as the authors point out it might not be the PPI treatment that causes the increased risk of heart attack in heartburn patients,” Charlot told Reuters Health by email. “It is possible that PPI usage is merely a marker of a sicker patient population.”

Angina, chest pain caused by reduced blood flow to the heart, can mimic the symptoms of heart burn and it is possible that misdiagnosed patients explain the increase in risk, she noted.

Patients with heart disease should discuss an alternative, like an H2 blocker, if they need to take such drugs for a long duration, Shah said.

But patients should not stop treating their gastroesophageal reflux disease without talking to their doctors, and should keep in mind that H2 blockers are less effective at treating it than PPIs, Charlot said.

“If you have been using PPIs over the counter for a long time, tell your doctor,” Shah said.

SOURCE: http://bit.ly/IZdYOk PLOS ONE, online June 10, 2015.

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その実際の論文は以下である。

http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0124653

Proton Pump Inhibitor Usage and the Risk of Myocardial Infarction in the General Population

Background and Aims

Proton pump inhibitors (PPIs) have been associated with adverse clinical outcomes amongst clopidogrel users after an acute coronary syndrome. Recent pre-clinical results suggest that this risk might extend to subjects without any prior history of cardiovascular disease. We explore this potential risk in the general population via data-mining approaches.

Methods

Using a novel approach for mining clinical data for pharmacovigilance, we queried over 16 million clinical documents on 2.9 million individuals to examine whether PPI usage was associated with cardiovascular risk in the general population.

Results

In multiple data sources, we found gastroesophageal reflux disease (GERD) patients exposed to PPIs to have a 1.16 fold increased association (95% CI 1.09–1.24) with myocardial infarction (MI). Survival analysis in a prospective cohort found a two-fold (HR = 2.00; 95% CI 1.07–3.78; P = 0.031) increase in association with cardiovascular mortality. We found that this association exists regardless of clopidogrel use. We also found that H₂ blockers, an alternate treatment for GERD, were not associated with increased cardiovascular risk; had they been in place, such pharmacovigilance algorithms could have flagged this risk as early as the year 2000.

Conclusions

Consistent with our pre-clinical findings that PPIs may adversely impact vascular function, our data-mining study supports the association of PPI exposure with risk for MI in the general population. These data provide an example of how a combination of experimental studies and data-mining approaches can be applied to prioritize drug safety signals for further investigation.

 

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これまで、宇野コラムでは、プロトンポンプ阻害剤PPIの危険性について記してきた。

 

PPI:プロトンポンプ阻害薬(消化性潰瘍治療薬)には、

オメプラール

タケプロン

パリエット

ネキシウム

がある。

適応は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、（症状だけの）非びらん性胃食道逆流症などで、タケプロンではバイアスピリンやNSAIDsと安易に併用されている。

これまで、PPIの長期使用で、

骨粗鬆症の増加、

クロストリジウム・ディフィシクル腸炎、

小腸内菌増殖症（SIBO）の発症、

腎障害が2倍発症、

などわかってきている。

さらに、老人ホームでは不要なPPIが大量に使用されていることもわかってきている。

 

なお、私は、ピロリ菌は除菌すべきではない！

という立場であるが、

その理由は、ピロリ菌がいなくなると、

胃の粘膜の萎縮がなくなり、それによって胃酸が増加するため、

逆流性食道炎が増加する。また、胃粘膜細胞にある食欲増加ホルモンが増加して、肥満を引き起こす。

「逆流性食道炎＋肥満」には継続的なPPI治療が必要になることが多い。

そのPPI治療が、腎臓、心臓、小腸、骨に悪影響を与える危険性がある。

実際に、米国では、ピロリ菌感染者の減少と、心血管疾患などによる死亡の増加と関係しているという報告がある（ニューヨーク大、ブレイザー教授）。

 

http://blog.livedoor.jp/yoshiharu333/archives/41015693.html

 
 

 

＜参考記事＞

「PPIの投与でSIBOだけでなくSIFO(小腸真菌症)になる」

「PPI(消化性潰瘍治療薬)を飲むとSIBO(小腸菌増殖症)になる」

PPIと腎障害

PPIの老人への過剰投与

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そして、ＰＰＩが心疾患を発生する機序が次第に分かってきた。

 

2015年12月、ノルウエーから、

慢性心不全患者で腸内フローラが変化しており、カンジダ、カンピロバクター、シゲラ菌、サルモネラ、エルシニアが増加していることが報告された。

Pasini E, Aquilani R, Testa C, et al. Pathogenic gut flora in patients with chronic heart failure. JACC: Heart Fail.2015; DOI:10.1016/j.jchf.2015.10.009.

 

Objectives  The goal of this study was to measure the presence of pathogenic gut flora and intestinal permeability (IP) and their correlations with disease severity, venous blood congestion, and inflammation in patients with chronic heart failure (CHF).

Background  Evidence suggests that translocation of gut flora and/or their toxins from the intestine to the bloodstream is a possible trigger of systemic CHF inflammation. However, the relation between pathogenic gut flora and CHF severity, as well as IP, venous blood congestion as right atrial pressure (RAP), and/or systemic inflammation (C-reactive protein [CRP]), is still unknown.

Methods  This study analyzed 60 well-nourished patients in stable condition with mild CHF (New York Heart Association [NYHA] functional class I to II; n = 30) and moderate to severe CHF (NYHA functional class III to IV; n = 30) and matched healthy control subjects (n = 20). In all subjects, the presence and development in the feces of bacteria and fungi (Candida species) were measured; IP according to cellobiose sugar test results was documented. The study data were then correlated with RAP (echocardiography) and systemic inflammation.

Results  Compared with normal control subjects, the entire CHF population had massive quantities of pathogenic bacteria and Candida such as Campylobacter (85.3 ± 3.7 CFU/ml vs. 1.0 ± 0.3 CFU/ml; p < 0.001), Shigella (38.9 ± 12.3 CFU/ml vs. 1.6 ± 0.2 CFU/ml; p < 0.001), Salmonella (31.3 ± 9.1 CFU/ml vs 0 CFU/ml; p < 0.001), Yersinia enterocolitica (22.9 ± 6.3 CFU/ml vs. 0 CFU/ml; p < 0.0001), and Candida species (21.3 ± 1.6 CFU/ml vs. 0.8 ± 0.4 CFU/ml; p < 0.001); altered IP (10.2 ± 1.2 mg vs. 1.5 ± 0.8 mg; p < 0.001); and increased RAP (12.6 ± 0.6 mm Hg) and inflammation (12.5 ± 0.6 mg/dl). These variables were more pronounced in patients with moderate to severe NYHA functional classes than in patients with the mild NYHA functional class. Notably, IP, RAP, and CRP were mutually interrelated (IP vs. RAP, r = 0.55, p < 0.0001; IP vs. CRP, r = 0.78, p < 0.0001; and RAP vs. CRP, r = 0.78, p < 0.0001).

Conclusions  This study showed that patients with CHF may have intestinal overgrowth of pathogenic bacteria and Candida species and increased IP associated with clinical disease severity, venous blood congestion, and inflammation.

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最近では、慢性心不全は、炎症性疾患と考えられているが、その原因は、腸内でのこれらの菌（真菌）が影響しているということがわかってきたのである。
 

この論文では、ＰＰＩとの関係は記されてないが、

腸管内でカンジダが増加するのは、腸管内真菌症（ＳＩＦＯ）であり、これは、ほとんど小腸内菌増殖症ＳＩＢＯに起因する。そのＳＩＢＯは、ＰＰＩで引き起こされる。
 

また、シゲラはＩＢＳで増加する。

 

カンピロバクターはどうか？

カンピロバクターという菌（Campylobacter Jejuni/coli )は。温度：30～46℃（至適発育温度42～43℃）、 30℃以下では増殖しないという性質がある。pH は5.5～8.0 (至適発育pH :6.5～7.5)、pH5.0以下、またはpH9.0以上発育できない。過敏性腸症候群の腸管内ｐＨは健常者より低く、６から７であり、ちょうどカンピロバクターの至適発育環境にある。

つまり、こういうことであろうか？



なお、ローマ基準を作成するローマ財団は、ＰＰＩとＩＢＳの関係を記している。


Gut. 2013 Jan;62(1):159-76. doi: 10.1136/gutjnl-2012-302167. Epub 2012 Jun 22.
 
 

最後になるが、

この論文の著者は、Medscapeのインタビューで気になることを記している。

 "Further studies are needed to confirm the link between gut pathogenic bacteria and CHF severity," write the investigators, "If confirmed, this link could suggest additional personalized therapeutic strategies . . . in support of traditional drugs," they write.

However, they note that there are currently "no clinical gut-flora modifiers available," and using probiotics could be potentially dangerous. "At present, reestablishing the gut microbiota may be the only option for patients to reverse intestinal dysbiosis," they write.

 http://www.medscape.com/viewarticle/856123#vp_2

論文を購入して調べた結果、

著者は最後に、以下を記していた。

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プロバイオティクスの使用は、おそらく危険である可能性があります。集中治療において、少なくとも、プロバイオティクスを服用している患者に、またはプロバイオティクスを投与した患者における菌血症の報告例がありました。

・Salminen  M.K., Rautelin  H., Tynkkynen  S., et al; Lactobacillus bacteremia, clinical significance, and patient outcome, with special focus on probiotic L. Rhamnosus GG. Clin Infect Dis. 2004;38:62-69

・Cassone  M., Serra  P., Mondello  F., et al; Outbreak of Saccharomyces cerevisiae subtype boulardii fungemia in patients neighboring those treated with a probiotic preparation of the organism. J Clin Microbiol. 2003;41:5340-5343.
 

また、プロバイオティクスは、重症急性膵炎患者における腸の虚血および/または死を引き起こすことが報告されています。

Besselink  M.G., van Santvoort  H.C., Buskens  E., et al; Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008;371:651-659.

 

著者は、プロバイオティクスが心不全の原因と考えている可能性がある。

日本では、今、菌活が流行しているが、

プロバイオティクスの危険性を指摘している研究者がいるということを知っている日本人は、ほとんどいない。